Синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та їх біологічна активність - Автореферат

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоровя України. Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Владзімірська Олена Василівна Львівський національний медичний університет ім. Захист відбудеться "23" червня 2006 року о 10оо год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м.Синтез та систематичне вивчення нових похідних 4-тіазолідону, які представляють інноваційну групу лікарських засобів у фармакотерапії інсуліннезалежного діабету та його ускладнень, є актуальним та перспективним завданням фармацевтичної та органічної хімії. На сучасному етапі хімія та фармакологія 4-тіазолідонів зазнала бурхливого розвитку, що відображено в роботах Б.С. Метою даної роботи був синтез нових арил-та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протизапальною, протипухлинною, антиконвульсантною, антимікробною, протигрибковою та протитуберкульозною активностями як потенційних лікарських засобів. Обєктами дослідження були реакції [2 3]-циклоконденсації у синтезі 4-тіазолідонів, взаємодія 4-тіазолідонів з оксополуками, кислотний гідроліз. Наукова новизна одержаних результатів: - опрацьовано препаративні методи синтезу та одержано групу неописаних в літературі 5-заміщених 3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-, 3-(4-антипірил)-2-оксо-, 2-(4-антипірил)іміно-та 3-аліл-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів;Взаємодією ді-(4-антипірил)-тіосечовини, монохлорацетатної кислоти та серії оксополук синтезовано ряд 5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів 2.1-2.10, при кислотниму гідролізі яких отримано 5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіони 2.11-2.20 (метод А). Для синтезу 2-(4-антипірил)іміно-та 3-аліл-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів використано реакції моно-(4-антипірил)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою та рядом оксосполук - 2.21-2.29, арилмалеїнімідами - 2.30-2.32, а також N-аліл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини з малеїновим ангідридом - 2.33 та арилмалеїнімідами - 2.34-2.36: Схема 2 У спектрах ПМР 5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів 2.1-2.10 спостерігаються сигнали протонів двох піразолонових фрагментів, зокрема, протони метильних груп проявляються у вигляді спарених синглетів при ~2,10-2,15, ~2,20-2,25 м.ч. У реакції N-аліл-N’-(2-тіазоліл)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою і оксополуками, малеїновим ангідридом, арилмалеїнімідами чи а-бром-g-бутиролактоном синтезовано ряд нових 5-заміщених 3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідонів 2.54-2.73, причому встановлено, що продуктом взаємодії а-бром-g-бутиролактону з названою тіосечовиною в середовищі ацетатної кислоти є ацетоксипохідне 2.73: Схема 4 В продовження пошуку нових біологічно активних сполук з тіосемікарбазонним фрагментом в молекулах як 1,3-S,N-бінуклеофіл апробовано 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазол, на основі якого у реакції [2 3]-циклоконденсації з арилмалеїнімідами синтезовано оригінальні ариламіди тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-он-6-ацетатної кислоти 3.42-3.47 та у однореакторній взаємодії з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками в присутності ацетату натрію в середовищі ацетатна кислота - ацетангідрид - 6-ілідентіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6H)-они 3.48-3.53.Показано, що ди-(4-антипірил)-тіосечовина при взаємодії з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками гетероциклізує до 5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, які в умовах кислотного гідролізу утворюють відповідні 5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіони. Запропоновано зустрічний метод синтезу зазначених сполук на основі однореакторної взаємодії N-бензоїл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками з наступним кислотним гідролізом інтермедіатів, що дозволяє підвищити кількісний вихід цільових продуктів на 25-30%. Встановлено, що взаємодія моно-(4-антипірил)-тіосечовини з арилмалеїнімідами, монохлорацетатною кислотою і оксосполуками відбувається з селективним утворенням 5-заміщених 2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, для яких характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, що доведено з використанням комплексу фізико-хімічних методів аналізу.

Основний зміст роботи