Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, їх хімічні та біологічні властивості - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України. Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Захист відбудеться 8 червня 2007 р. о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Особливий інтерес викликає дослідження фармакологічного потенціалу сполук, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, що дозволяє динамічно модифікувати їх будову. Використання похідних антранілової та дикарбонових кислот для побудови хіназолінонового циклу приводить до утворення структур, які відкривають широкі можливості для створення на їх основі нових гетероциклічних систем, в тому числі і з конденсованими гетероциклічними ядрами. У літературі зустрічається мало відомостей про синтез та властивості 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що спонукало синтезувати нові похідні 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі, дослідити їх реакційну здатність з подальшим вивченням фізико-хімічних та біологічних властивостей. Для досягнення зазначеної мети були поставлені завдання: Розробити методи синтезу 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі і похідних карбонових кислот та 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі аміду антранілової кислоти і циклічних ангідридів дикарбонових кислот. Вперше одержано дані про біологічну активність (протимікробну, діуретичну та протизапальну) синтезованих 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, 2-R-3-R"-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.При взаємодії антраніловогідроксамової кислоти (АГК) 1.1а та її натрієвої солі 1.1b з функціональними похідними карбонових кислот (хлорангідридами, ангідридами, ортоестерами) одержано ряди 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів 1.4a-f, 1.5. Це дозволило не тільки уникнути стадії виділення кислоти 1.1а з її солі, але й одержати кінцевий продукт в одну стадію з високим виходом і ступенем чистоти. Виходи цільових продуктів 1.2d, 1.3, 1.4а-f при використанні кислоти 1.1а та її солі 1.1b практично однакові, однак у випадку солі 1.1b вони значно вищі, якщо перерахунок вести на вихідний метилантранілат, з якого одержують кислоту 1.1а і її натрієву сіль 1.1b. Спроба одержати 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонову кислоту лужним гідролізом естеру 1.4f успіху не мала - при підкисленні реакційної суміші було виділено 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін 1.4а. При взаємодії кислоти 1.1а або її натрієвої солі 1.1b з циклічними ангідридами дикарбонових кислот в оцтовій кислоті в одну стадію одержані 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни 2.2а-с, у ЯМР 1Н спектрах їх спостерігається сигнал протону N-гідроксигрупи при 11,5 - 10,5 м. ч. у вигляді широкого синглету, карбоксильної ОН-групи при 12,6-11,0 м. ч., сигнали протонів замісника у положенні 2 циклу та сигнали ароматичних протонів (8,1 - 7,4 м.ч.).Встановлено, що в реакції послідовно проходять процеси ацилювання та циклодегідратації з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що повязано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідроксамових кислот (а-ефект); запропоновано ймовірний механізм даного процесу. На основі етилового естеру 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл карбонової кислоти одержано її аміди, гідразид та N-гідроксиамід. При наявності замісника, що виявляє підвищені нуклеофільні властивості (ОН-група), в мяких умовах послідовно відбуваються ацилювання та циклодегідратація з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. За відсутності такого замісника утворюються лише ацильні похідні, циклізація яких при мікрохвильовому опроміненні дає циклічні іміди, а проведення реакції в оцтовому ангідриді у присутності натрій ацетату - 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни. Одержано нові конденсовані гетероциклічні системи з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів дією оцтового ангідриду в присутності натрій ацетату.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ