Синтез 2-(дiарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, їх фізико-хімічні властивості та біологічна дія - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ СИНТЕЗ 2-(ДІАРИЛГІДРОКСИМЕТИЛ)-3-R-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ, ЇХ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА ДІЯНауковий керівник: доктор хімічних наук, професор Шемчук Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Болотов Валерій Висильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Панасенко Олександр Іванович Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри токсикологічної та неорганічної хімії Захист відбудеться «23» червня 2011 р. о 1200 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Одним із сучасних напрямків цілеспрямованого пошуку нових біологічно ативних речовин є поєднання в одній структурі двох або декількох фармакофорів, що в останні роки широко застосовується і для синтезу нових похідних в ряду 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Наведені факти обґрунтовують доцільність синтезу нових сполук - похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, які б поєднували в одній молекулі хіназолінове ядро та залишок бензилової кислоти - два активних фармакофора та дослідження впливу подібного комбінування на прояв біологічних властивостей. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез і аналіз БАВ, створення лікарських засобів синтетичного походження», номер державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України. Мета даної роботи - отримання похідних 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які поєднують в одній структурі хіназолінове ядро та залишок бензилової (дифенілгідроксіоцтової) кислоти - два активних фармакофора, та дослідження впливу на прояв біологічних властивостей подібного комбінування. Вперше синтезовано 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни, що поєднують у своїй структурі хіназолінове ядро та залишок діарилгліколевої (бензилової) кислоти - два високоактивних фармакофора.При спробах одержати 2-карбетокси-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни (2.3a-d) шляхом взаємодії ариламідів (2.2a-d) з етоксалілхлоридом в середовищі оцтової кислоти або ДМФА в присутності триетиламіну виділена суміш цільового продукту (2.3a-d) та естероамідів (2.4a-d). Використання інших класичних методик також не дало прийнятного результату - при нагріванні у висококиплячих розчинниках (дифенілоксид, етиленгліколь) циклічні продукти (2.3а-d) утворювалися з низькими виходами (10%); при використанні оцтового ангідриду реакція не відбувалась, а у випадку дії оцтового ангідриду з ацетатом натрію утворювалася суміш циклічного (2.3a-d) і нециклічного (2.4a-d) продуктів. Враховуючи той факт, що при ацилюванні антраніламідів (2.2a-d) етоксалілхлоридом в оцтовій кислоті у присутності триетиламіну поряд з етоксалілуванням відбувалося й часткове утворення хіназолінів (2.3a-d), було проведено циклізацію естероамідів (2.4a-d) в аналогічних умовах - нетривале нагрівання останніх в оцтовій кислоті у присутності двократної кількості триетиламіну дозволило одержати хіназоліни (2.3a-d) з виходами до 98%. A), при цьому також можливе перегрупування у 1,3-бензоксазінони (продукт В); незаміщені по другому положенню похідні реагують за цими положеннями, що супроводжується розкриттям дигідропіримідинового циклу (продукт C); незаміщені по третьому положенню похідні реагують оксогрупою, взаємодія супроводжується дециклізацією (продукт D): Одним із завдань стало розширення кола досліджень щодо взаємодії 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з арилмагнійгалогенідами, зокрема, дослідження перетворення похідних, функціоналізованих естерною групою. При ацилюванні бензиламіду (3.1) етоксалілхлоридом в оцтовій кислоти, як і у випадку досліджених ариламідів (2.2 a-d), була виділена суміш цільового 2-карбетокси-3-бензил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну (3.3) та відповідного йому ациклічного бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти (3.2).У дисертації наведене теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці препаративних методів синтезу 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які поєднують в одній структурі хіназолінове ядро та залишок бензилової (дифенілгідроксиоцтової) кислоти - два активних фармакофора, на основі 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Встановлено, що незалежно від кількості арилмагнійгалогеніду, реакція зупиняється на стадії утворення 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Запропоновано високоефективний метод синтезу 2-карбетокси-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів шляхом гетероциклізації відповідних N-етоксалілантраніламідів в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ