Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів - Автореферат

Національна Академія Наук України Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наукРоботу виконано у Фізико-хімічному інституті ім. Офіційні опоненти: Доктор хімічних наук, професор Хіля Володимир Петрович, Київський національний університет ім. Доктор хімічних наук, професор Орлов Валерій Дмитрович, Харківський державний університет МО України, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою. Доктор хімічних наук, професор Повстяний Михайло Васильович, Херсонський технічний університет, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою. Захист відбудеться "22 "червня "1999 року о "10 "годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інституті ім.О.В останні роки традиційний інтерес до пуринів значно посилився внаслідок відкриття модифікованих нуклеозидів, які містять замість вуглеводних фрагментів залишки ациклічних, карбоциклічних чи гетероциклічних спиртів та ефірів і в багатьох випадках виявляються потенційними інгібіторами реплікації ретровірусів, включаючи ВІЛ. Відкриття природних антибіотиків коформіцину, пентостатину і азепіноміцину та синтез циклогомологу природного алкалоїда кофеїну, уперше здійснений нами, стимулювали розвиток досліджень у ряді похідних імідазо [5,4-d] [1,3] - та імідазо - [4,5-е] [1,4] - діазепінів. Рідкісні властивості природних та синтетичних іонофорів дозволяють припустити, що похідні краун-ефірів можуть бути ефективними модифікуючими фрагментами чи носіями потенційних фізіологічно активних речовин або фармакофорних груп, у якості яких розглядаються пурини, імідазо [e] [1,4] - діазепіни, або структурні одиниці вказаних систем: ядра пяти, шести та семичленних азотвмісних гетероциклів. Уперше синтезовані 5-аміно-4-імідазолкарбоксаміди, які фрагментарно включають ядра бензокраун-ефірів, та на їх основі здобуті нові похідні гіпоксантину, ксантину, імідазо [5,4-e] - та імідазо [4,5-e] [1,4] - діазепіну. Результати роботи можуть знайти застосування у тонкому органічному синтезі для одержання нових похідних імідазолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,5-окса (тіа, селено) діазолів, включаючи азоло [e] [1,4] - діазепіни та азоло [c] - азепіни, похідні азиридину, піримідину та 14-членних лактамів, лактонів і тіалактонів, нових похідних дибензо-18-краун-6, бензо-9 (12) - краун-3 (4) та краунвмісних пуринів, синтез яких іншими методами або затруднений або неможливий.Заміщення у сполуці 1 атома хлору в положенні 6 підтверджено перетворенням сполук 7 і 8 у біс-похідні 9 і 10, одержані зустрічним синтезом з 6-хлорпурину (2). Використання у цій реакції 8-бромтеофіліну 33 призвело до суміші оксазоліно - [2,3-f] - ксантину 34 та сполуки 29. Сполуку 34 при нагріванні у целозольві з надлишком ДА-18-К-6 перетворено у 8-діаза-краунілпурин 60, структуру якого окрім спектральних даних підтверджено зустрічним синтезом із сполуки 33. При кипятінні суспензії кислоти 86 у SOCL2 утворюється діімідазодикетопіперазин 87, який легко розщеплюється метиловим ефіром гліцину з утворенням похідної 88, лужним гідролізом якої одержано сполуку 89. Під дією розплаву АХК (100ОС, 4 години) на сполуки 37 і 96 за даними мас - і ПМР-спектрів утворюється суміш ді - та триацильних похідних АІСА, перетворити яку в моноацильну похідну типу 101 можна при кипятінні її у метанолі у присутності АСОН.При дії азотистою кислотою на 1-(4’-бензокрауніл) - 5-аміноімідазол-4-карбоксаміди утворюються не жаданні імідазо [4,5-d] [1,2,3] - триазини, а продукти азотпоєднування по арильному ядру, утворення яких не вдається заблокувати заміщенням водня у нуклеофільного центра, по якому відбувається азотпоєднування на бром. Наявність бензокраунільного замісника у положенні 9 гіпоксантинів призводить до того, що реакція електрофільного заміщення (нітрування HNO3 та бромування Br2) відбувається по бензольному ядру молекули, а нуклеофільного (тіонування P2S5 і хлорування РОСІ3) - по атому С6 пуринового фрагменту. Встановлено, що схема "ксантин ® його циклогомолог” може бути успішно реалізована шляхом трансформації вихідних ксантинів у відповідні 4-аміноімідазол-5-карбоксаміди з послідовним перетворюванням їх у імідазо - [4,5-е] - 1,4-діазепіни. Будова продуктів циклізації визначається природою конденсуючого агента: дією тозилхлоріду на 3 - [(b-аміно (гідрокси, меркапто) етиламіно] - 1,2,5-тіа (окса, селено) діазол-4-карбонові кислоти у піридині здобуті 14-членні лактами, лактони та тіалактони, які містять ядра вказаних діазолів. Будова продуктів тозилювання 3-(b-оксиетил) - 8-гетероксантинів тозилхлорідом визначається природою використанної органічної основи: у випадку піридину реакція відбувається з утворенням тозилатів, а у присутності триетиламіну чи діазобіциклооктану [2,2,2] - похідних 1,2,5-тіа (селено) діазоло [3,4-d] - оксазолідино [2,3-b] - піримідинів.

Основний зміст роботи