Роль позасинаптичних NMDA-рецепторів у збуджуючий синаптичній передачі СА3-СА1 у гіпокампі ссавців - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИДля виявлення закономірностей і відмінностей у активації синаптичних та позасинаптичних НМДА рецепторів було проведено детальний аналіз фармакологічних та електрофізіологічних властивостей компонентів збуджуючих постсинаптичних струмів в СА1 нейронах, обумовлений активацієй цих рецепторів. Поєднуючі різноманітні сучасні електрофізіологічні підходи вдалося отримати детальні дані про функціонування синаптичної передачі в гіпокампі в умовах нормального та підвищенного вивільнення глутамату що має важливе значення для розуміння механізмів обробки та інтеграції інформації в нейрональних мережах гіпокампу. To discover appropriateness and distinctions of activation of synaptic and extrasynaptic receptors, detailed analysis of phamacological and electrophysiological properties of excitatory postsynaptic currents in hippocampal CA1 pyramidal neurones have been carried out. Key words: synaptic transmission, glutamate-activated receptor-channel complex, synaptic and extrsynaptic NMDA receptors, glutamate transport systems, glutamate spillover. Для выявления закономерностей и различий в активации синаптических и внесинаптических НМДА рецепторов, был проведен детальный анализ фармакологических и электрофизиологических свойств компонент возбуждающих постсинаптических токов в мембране нейронов зоны СА1 гиппокампа, опосредованных активацией этих рецепторов.Куллман і співавт. зазначали, що глутамат, який вивільнився у синаптичній щілині, може активувати позасинаптичні NMDA-рецептори в сусідніх синапсах. Мета нашої роботи полягала в зясуванні функціональної ролі позасинаптичних NMDA-рецепторів у збуджуючій синаптичній передачі в зонах САЗ-СА1 гіпокампа щурів в умовах збільшеного вивільнення глутамату. Встановлено, що позасинаптичні рецептори глутамату за своїми фармакологічними властивостями помітно відрізняються від синаптичних: вони більш чутливі до іфенпродилу, тобто ці рецептори є в основному NMDA-рецепторами, котрі містять NR2B-субодиницю (на відміну від синаптичних рецепторів, які є в основному NR2А-вмісними рецепторами). Враховуючи факт, колокалізації NMDA-та AMPA-рецепторів в глутаматергічних синапсах [Bekkers, 1989], а також те, що синаптичні NMDA-рецептори насичуються глутаматом, який міститься в одній везикулі [Clements, 1996], логічно припустити: глутамат, вивільнений з пресинаптичних терміналей, повинен активувати як NMDA-, так і AMPA-рецептори. Збільшення вивільнення глутамату з пресинаптичних закінчень може викликатися також в умовах блокування тонічно активних аденозинових А1-рецепторів під впливом селективного антагоністу цих рецепторів СРТ [Prestwich, 1987], а також активації протеїнкінази С (ПКС) форболовими ефірами, котрі, як відомо, імітують дію діацилгліцеролу - ендогенного активатора ПКС [Castagna, 1982; Parfitt, 1983].Вперше показано, що в умовах підвищеної ймовірності вивільнення глутамату, викликаної низкою фармакологічних впливів (блокування потенціалзалежних K -каналів, зняття тонічного блокування пресинаптичних А1-аденозинових рецепторів, а також активації протеїнкінази форболовими ефірами) відбувається збільшення внеску NMDA-рецепторопосередкованого компоненту в синаптичну передачу. На підставі даних, отриманих в серії експериментів з використанням блокатору відкритих NMDA-каналів MK-801, а також низькоафінних конкурентних блокаторів цих каналів, зроблено висновок про те, що збільшення внеску NMDA-рецепторопосередкованого компоненту, викликане як фармакологічними впливами, так і високочастотною стимуляцією, зумовлено активацією позасинаптичних NMDA-рецепторів внаслідок підвищення концентрації та збільшенння тривалості перебування глутамату за межами простору синаптичної щілини. Внесок позасинаптичних NMDA-рецепторів, у синаптичну передачу істотно зростає, а кинетика спаду NMDA-рецептор опосередкованого компонента уповільнюється зі збільшенням інтенсивності стимуляції синаптичних входів. Підвищена провідність NMDA-рецепторів цього типу для іонов Са2 вказує на їх особливу роль у синаптичній передачі. Загалом, отримані результати дозволяють зробити висновок про те, що залежно від характеру пресинаптичних сигналів (поодинокі імпульси або їх високочастотні пачки) відбувається якісна зміна механизмів синаптичної передачі САЗ-СА1 у гіпокампі - перехід від “лінійної” передачі, коли сигнал передається винятково через синаптичні звязки, до “обємної”, при якій активуються також позасинаптичні NMDA-рецептори.