Роль оксиду азоту в реалізації цитотоксичної дії N-нітрозодиметиламіну та обміні цієї нітрозосполуки - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наукНауковий керівник - доктор біологічних наук, професор ДМИТРЕНКО Микола Петрович, завідувач лабораторії біохімії Інституту екогігієни та токсикології ім. Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор ВИНОГРАДОВА Руфіна Петрівна, провідний науковий співробітник Інституту біохімії ім. доктор біологічних наук, професор ЦУДЗЕВИЧ Борис Олександрович, професор Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Захист відбудеться “21” квітня 2003 року о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.240.01 в Інституті біохімії ім. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституті біохімії ім.N-нітрозосполуки можуть утворюватися в організмі при надходженні з їжею та питною водою нітритів, нітратів, оксидів азоту та наявності в організмі певних умов для нітрозування відповідних амінів екзогенного та ендогенного походження [Tannenbaum S.R.,1988, Рубенчик Б.Л., 1990]. Зокрема, не зважаючи на значну кількість робіт по вивченню послідовності і взаємозвязку біохімічних процесів при запрограмованій загибелі різних типів клітин в умовах дії хімічних чинників (Матишевська О.П., 1999, R.A.Lockshin, 2002), відсутні дані про механізм і характер перебігу індукованої N-нітрозосполуками загибелі макрофагів. За різних умов та за різними концентраціями дія оксиду азоту може бути різнобічною: в низьких концентраціях він діє як фізіологічний внутрішньоклітинний месенджер; токсична дія проявляється при високих його концентраціях, що можуть утворюватись в організмі в умовах активації індуцибельної ізоформи NO-синтази, яка локалізована, головним чином, в клітинах імунної системи - макрофагах, нейтрофілах і лімфоцитах [Реутов В.П., 1995, Knowles R.G.,1994]. Мета роботи: зясувати роль оксиду азоту в реалізації токсичної дії N-нітрозодиметиламіну (НДМА) на макрофаги та виявити особливості обміну цієї нітрозосполуки у щурів при дії екзогенних та ендогенних джерел оксиду азоту. Дослідити роль оксиду азоту, іонів амонію і сечовини в процесі НДМА-індукованої загибелі макрофагів та при дії ефекторів, які впливають на синтез цих сполук.Проведені нами дослідження механізму цитотоксичної дії НДМА на перитоніальні макрофаги щурів in vitro показали, що цитотоксична дія НДМА повязана з його біотрансформацією цитохромами Р-450 і залежить від стану обміну оксиду азоту в клітині. В процесі загибелі макрофагів денітрозуюча та N-деметилююча активність цитохрому Р-450 зазнає змін, що мають свої особливості в залежності від стартового функціонального стану клітин. В дослідах in vivo показано, що у щурів утворення НДМА з амідопірину відбувається при дії екзогенних нітрозуючих агентів; значно уповільнений синтез, а також біотрансформація цієї сполуки у щурів із стрептозотоциновим діабетом. Активовані БЦЖ макрофаги в порівнянні з неактивованими значно інтенсивніше синтезують оксид азоту, особливо під впливом сполук, що містять гуанідинову групу: аргінін, креатин, креатинфосфат, гуанідиноцтова кислота, - а також глутаміну і гіпоксантину. 4.В процесі загибелі макрофагів при дії N-нітрозодиметиламіну денітрозуюча та N-деметилююча активність цитохрому Р-450 змінюється в залежності від функціонального стану клітин: в активованих макрофагах знижується денітрозуюча активність і не змінюється N-деметилююча, в неактивованих - денітрозуюча активність зростає, а N-деметилююча суттєво не змінюється.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ