Роль оксиду азоту в механізмах ураження печінки ксенобіотиками - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наукРобота виконана в Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я. Корда Михайло Михайлович, Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор, член-кореспондент НАН України Інститут біології клітини НАН України, завідувач відділу регуляції проліферації клітин доктор біологічних наук, Столяр Оксана Борисівна Захист відбудеться "20 "березня 2007 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.368.01. в Інституті біології тварин УААН за адресою: 79034, м.У печінці аліловий спирт (АС) метаболізується до акролеїну (Belinsky S.A., 1985), який здатний окиснювати сульфгідрильні групи, при цьому в процес, в першу чергу, включається відновлений глутатіон, що призводить до різкого зниження його вмісту в клітинах (Harstad E.B., 2002). З одного боку, невелика стабільна кількість NO, що продукується, в основному конститутивна NO-синтаза (ENOS), регулює мікроциркуляцію (Iwakiri T.Y., 2002), має антиоксидні властивості і захищає клітини від цитокін-індукованого ураження та апоптозу (Hinson J.A., 2002), а з іншого боку гіперпродукція NO і його активних похідних, що має місце при інтоксикації рядом ксенобіотиків, призводить до інгібування функції ферментів, ушкодження ДНК, активації процесів ліпопероксидації (Sass G., 2002., Nowicki M.J., 2003). Пригнічення NO-синтази, особливо вибіркове блокування індуцибельної NO-синтази (INOS), при токсин-індукованих ураженнях печінки нівелює патологічний процес, що проявляється в зниженні активності вільнорадикальних процесів, підвищенні системи антиоксидного захисту, запобіганні порушення функціонування ферментів дихального ланцюга мітохондрій і зменшенні ступеня деструкції гепатоцитів (Gardner C.R., 1998; Hierholzer C., et al., 1998). Горбачевського, кафедр медичної хімії та загальної гігієни і екології “Порушення метаболічних процесів в організмі тварин некрозогенними ксенобіотиками і способи їх детоксикації” № держреєстрації 0101U001311, (2002-2005 рр.) та “Вивчення порушень метаболічних процесів у тварин, отруєних ксенобіотиками, та корекція їх за допомогою антиоксидантів” № держреєстрації 0106U001760, (2005 - 2007 рр.), в яких автор досліджував роль системи NO під час токсичного ураження організму тварин АС і вивчав ефективність застосування неселективного інгібітора INOS L-NAME і високоселективного інгібітора INOS - 1400W, а також донора NO FK409 і субстрату для ферментативного утворення NO - L-аргініну. встановити взаємозвязок між змінами функціонального стану конституційної та індуцибельної форм NO-синтази у печінці й інтенсивністю вільнорадикального окиснення, станом антиоксидної системи, функціонуванням ферментів дихального ланцюга мітохондрій та вираженістю деструктивних процесів в гепатоцитах при інтоксикації АС;Запропоновано нові підходи до корекції патологічних змін у печінці при її хімічному ураженні аліловим спиртом за допомогою інгібіторів NO-синтази і донорів NO. Експериментальне ураження печінки аліловим спиртом супроводжується пригніченням в 3,5 раза активності ендотеліальної NO-синтази із одночасною активацією її індуцибельної форми на першу добу після отруєння. Системні порушення синтезу оксиду азоту при токсичному ураженні печінки аліловим спиртом тісно корелюють із інтенсифікацією вільнорадикальних реакцій: зростання більше ніж у 2 рази показників спонтанної та індукованої хемілюмінесценції тканин печінки і плазми крові, посилення процесів ліпопероксидації (рівень малонового діальдегіду в тканинах печінки зростав у 2,7-3,2 раза) і посилення окисної модифікації білків (концентрація альдегід-і кетонопохідних амінокислот збільшувалася в 1,6-1,7 раза). Одночасно з цими змінами відбувається пригнічення активності системи антиоксидантного захисту гепатоцитів (активність каталази зменшувалася більше, ніж у 2 рази, а рівень SH-груп - в 1,7 раза у печінці контрольної групи тварин, яким вводили аліловий спирт). Порушення процесів синтезу NO і окиснювальних реакцій при експериментальному ураженні печінки аліловим спиртом супроводжується розвитком деструктивних процесів у гепатоцитах, на що вказує пригнічення активності мембранозвязаних ферментів мітохондрій (активність сукцинатдегідрогенази і цитохромоксидази знижувалася в 1,7 і 2,0 рази відповідно) з одночасним підвищенням в плазмі крові активності ензиматичних маркерів цитолізу - АЛАТ і АСАТ - в 9 і 8 разів, відповідно, та із достовірним зростанням у 2 рази вмісту маркерів ендогенної інтоксикації - молекул середньої маси.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ