Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків, їх генетичний поліморфізм, лікарська взаємодія. Субстрати, інгібітори та індуктори окремих представників родини CYP450, методи діагностики активності ферментів біотрансформації в медикаментозному лікуванні.
При низкой оригинальности работы "Роль генетичного поліморфізму цитохрому Р450 у ефективності медикаментозного лікування", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
У прегеномну еру існувала гіпотеза, що частота генетичної варіації - це надзвичайна річ, яка може вплинути на незначну кількість ліків. До них слід віднести наступні приклади: тривала нервово мязова блокада, яка зявляється при застосуванні звичайних доз сукцинілхоліну, нейротоксичність при лікуванні ізоніфзидом. і methemoglobinemia при дефіциті дегідрогенази (G6PD) глюкози-6-фосфату. що були виявлені в першій половині 20-го сторіччя.На біотрансформацію припадає значний відсоток елімінації ліків: · елімінація нирками у незміненому вигляді - 25%; На сьогодні відомо будову понад 150 ферментів CYP 450, причому різні ізоферменти кодуються різними генами. Швидкість біотрансформації препаратів системою оксидаз змішаного типу визначається: · концентрацією цитохрому Р450; Вперше наявність індивідуальних генетичних особливостей метаболізму ліків було доведено на прикладі метаболізму дебрізохіну (гіпотензивний засіб), а потім спартеїну (антиаритмічний препарат) цитохромом Р 450. Генетичний поліморфізм цих ферментів може змінювати очікувану відповідь на призначені препарати, включаючи бета-адреноблокатори та антидепресанти.Препарати взаємодіють з ферментами CYP 450 кількома шляхами: · можуть метаболізуватися лише одним ферментом з родини CYP 450 (наприклад, метопролол - CYP 2D6) Інгібітори блокують активність одного чи більше ферментів CYP 450. На додачу, препарат може метаболізуватися та одночасно пригнічувати активність одного і того ж ферменту (наприклад, еритроміцин - CYP ЗА4) чи навпаки - може метаболізуватися одним ферментом, а інгібувати інший (наприклад, тербінафін). Зменшення концентрації препаратів, що метаболізуються CYP 2С9, може відбуватися протягом 24 год, наприклад, після ініціювання ріфампіцину, який є індуктором з коротким ТЛ, однак на тлі фенобарбіталу, що має довший Т1/2, індукція відбувається протягом тижня. Стандартні дози можуть викликати несприятливі реакції, повязані зі зростанням концентрації ліків у крові, якщо пацієнт повільний "poor" метаболізатор чи приймає інгібітор CYP 450 разом з основним лікування.Порозуміння важливості генетичного поліморфізму для забезпечення адекватної фармакотерапії вимагає організаційних засобів, які віддзеркалюють прогрес науки в цьому напрямки. Нещодавно FDA затвердило тест систему для визначення метаболізму ліків ферментами CYP 450. Amplichip CYP 450 тест є варіантами ДНК, що можуть виявити 29 різновидів поліморфізму CYP 2D6 і 2 варіанти поліморфізму CYP 2С19, при використанні зразків крові людини. Для визначення генотипу застосовують полімеразну ланцюгову реакцію та визначення Single Nucleotide Polymorphisms (SNPS). Для визначення фенотипу застосовують маркерні ліки (зонди) - типові субстрати, метаболіти яких можна визначити в біологічних рідинах (плазмі крові, сечі, слині), наприклад, біохімічними методами, високоефективним рідинним хроматографом.Подальше дослідження показало, що 2D6 підлягає різноманітним дефектам, які включають делецію одного нуклеотиду, як в SNPS або двох делецію двох нуклеотидів, чи навіть повну відсутність гену, коли фермент 2D6 не синтезується взагалі. Якщо пацієнт гомозиготний для будь-якої з цих мутацій, то він повільний метаболізатор ферменту CYP2D6. Частота гомозигот або повільний метаболізаторів варіює залежно від раси - близько 3-10% європейців, 4% Afro-Caribbeans і менш 1% азіатів. Потенційно, в Європі, могло бути більш ніж 30 мільйонів повільних метаболізаторів і можливо 10-15 мільйонів в США. Ці індивідууми відомі як над швидкі метаболізатори і вимагають застосування надвисоких доз препаратів, ніж особи з нормальним “wild type” і, можливо, у 20 разів більші, ніж у повільних метаболізаторів.Зміни в генах білків-транспортерів, ферментів, рецепторів і т.д. можуть приводити до зміни фармакологічної відповіді. Цей фермент вносить основний вклад в окислювання принаймні 50 лікарських речовин, таких як блокатори кальцієвих каналів, імуносупресанты, седативні, психотропні, антигістамінні препарати, антибіотики і стероїдні форми. Експресія мутантних аллелей може приводити до синтезу ферментів зі зміненою активністю, що у свою чергу може бути причиною зміни швидкості метаболізму ксенобиотиков. У залежності від її в популяції виділяють наступні групи: «активні» метаболізатори, що мають нормальний ген того чи іншого ферменту (до них належить більшість населення); «повільні» метаболізатори - носії мутацій, що приводять або до синтезу дефектного ферменту, або взагалі до його відсутності, результатом чого є чи зниження навіть неможливість метаболізму якого-небудь ксенобіотика; «швидкі» метаболизатори - носії мутацій гена, що приводять до синтезу ферменту з високою активністю. Швидкість біотрансформуючих процесів в індивідуума визначають по активності визначеного ферменту метаболізму (метод фенотипування); по ідентифікації мутантних алелей ферментів детоксикации ксенобіотиків (метод генотипувания); шляхом сполучення цих методик.
План
Зміст
Вступ
1. Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків
2. Генетичний поліморфізм цитохромів P450
3. Поняття лікарської взаємодії
4. Субстрати, інгібітори та індуктори окремих представників родини CYP450
5. Методи діагностики активності ферментів біотрансформації
6. Вплив полімормізму окремих ферментів родини CYP450 на медикаментозне лікування
Висновки
Список використаної літератури
Вывод
Фармакокінетика і фармакодинамика лікарських засобів (ЛС) відрізняється в різних людей. Це звязано з різними процесами в організмі: з харчуванням, віком, різними захворюваннями, генетичною особливістю пацієнтів. Зміни в генах білків-транспортерів, ферментів, рецепторів і т.д. можуть приводити до зміни фармакологічної відповіді. Такі зміни можуть передаватися з покоління в покоління, поширюватися в популяції. Генетичний поліморфізм характерний і для ферментів цитохрома Р-450.
Вивчені 30 різних форм ферменту P450 (CYP450) людини.
Отримані дані дозволяють припускати, що біля половини з ферментів Р450 відповідально за окислювання субстратів з навколишнього середовища, а саме 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 3А4. CYP2D6 втягнуті у реакції окислювання близько 30 різних ліків, таких як бета-адренергики, антиаритміки, психотропні, антидіабетичні ліки. Інформація про каталітичну активність і рівень експресії різних ферментів у печінці і кишечнику свідчить про важливу роль CYP3A4 у метаболізмі багатьох екзогенних субстратів. Цей фермент вносить основний вклад в окислювання принаймні 50 лікарських речовин, таких як блокатори кальцієвих каналів, імуносупресанты, седативні, психотропні, антигістамінні препарати, антибіотики і стероїдні форми. Генетичний поліморфізм вивчений як мінімум для 4 ферментів Р450 (1А1,2А6, 2С19, 2D6), менш явні свідчення поліморфізму для Р450 (1А2, 2Е6). І що цікаво, дотепер не виявлено поліморфізм по CYP3A4.
Експресія мутантних аллелей може приводити до синтезу ферментів зі зміненою активністю, що у свою чергу може бути причиною зміни швидкості метаболізму ксенобиотиков. У залежності від її в популяції виділяють наступні групи: «активні» метаболізатори, що мають нормальний ген того чи іншого ферменту (до них належить більшість населення); «повільні» метаболізатори - носії мутацій, що приводять або до синтезу дефектного ферменту, або взагалі до його відсутності, результатом чого є чи зниження навіть неможливість метаболізму якого-небудь ксенобіотика; «швидкі» метаболизатори - носії мутацій гена, що приводять до синтезу ферменту з високою активністю.
Поширеність «повільних» і «швидких» метаболізаторов серед населення неоднакова. Найбільші розходження були виявлені між африканською й іншою популяціями, істотну різницю у швидкості биотрансформации мають представники різних народів Азії, причому як між собою, так і в порівнянні з європейцями.
Швидкість біотрансформуючих процесів в індивідуума визначають по активності визначеного ферменту метаболізму (метод фенотипування); по ідентифікації мутантних алелей ферментів детоксикации ксенобіотиків (метод генотипувания); шляхом сполучення цих методик.
В даний час генотипически ідентифіковано більш 1000 ізоферментів цитохрома Р-450, розроблена їхня класифікація. Але для практичної медицини методики генотипування залишаються недоступними через складність їхнього проведення і високої вартості. Фенотипічні ж методи (визначення біотрансформуючої здатності організму по швидкості метаболізму модельної речовини) недосконалі. Так довгий час тест, що застосовується з цією метою антипіриновий, відбиває активність ферменту CYP1A2 системи цитохрома Р-450, внесок якого в окислювання лікарських засобів складає лише 8,2%. Розробити універсальний тест для визначення активності всіх підродин цитохрома Р-450 неможливо, але на наш погляд актуальний пошук модельної речовини для дослідження CYP2D6 тому що цей фермент відповідає за метаболізм більш 35% найбільше часто застосовуваних лікарських засобів (нейролептиків, антидепресантів, ?-адреноблокаторів, наркотичних препаратів, гіпотензивних засобів), а також канцерогенів групи нітрозамінів.
З погляду сучасної біології і медицини саме від метаболічного статусу організму залежать: ризик розвитку і характер плину багатьох захворювань, у тому числі злоякісних пухлин; успіх фармакотерапії, особливо якщо вона призначається на тривалий час, і одночасно застосовуються кілька препаратів. У залежності від швидкості біотрансформуючих процесів та саме речовина може робити різну дію на різних індивідуумів: від індиферентного до токсичного. Крім того особливості метаболізму повинні враховуватися при трансплантації органів і тканин додатково до використовуваного критерію імуносумісності. Саме біотрансформуючі особливості організму повинні служити критерієм при професійному доборі працівників у хімічній промисловості й в інших шкідливих виробництвах. У цілому ж проблема набагато ширше і торкається не тільки медичного аспекту. Цілком можливо, що від особливостей метаболізму залежить виникнення лікарської і токсикологічної залежності (алкоголізму і наркоманії). Але тип елімінації не є фатальною неминучістю, він може бути змінений за допомогою індукторів чи інгібіторів печіночних ферментів.
Таким чином, тип елімінації пацієнта є прогностичним чинником ризику різних патологічних процесів, визначає плин захворювань і успіх фармакотерапії.
У результаті існує можливість прогнозувати фармакологічну відповідь на ліки, а також підвищити ефективність і безпеку застосування ліків.
