Роль фенотипів біотрансформації в механізмах взаємодії лікарських засобів у хворих на бронхіальну астму - Автореферат

Академія медичних наук України Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наукНауковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький державний медичний університет ім. Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, інститут кардіології ім. Стражеска АМН України, завідувач відділом клінічної фармакології доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. Захист дисертації відбудеться "21" лютого 2001 року о 1300 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (03057, м.Крім базисних препаратів (інгаляційних або системних глюкокортикостероїдів, кромоглікату або недокромілу натрію) та бронходилятаторів (?2-адреноагоністів, інгаляційних холінолітиків, пролонгованих препаратів теофіліну (ТФ) (наказ МОЗ України №311 від 30.12.1999р), наявність супутніх алергічних захворювань у хворих на БА (риніту, ринокон?юнктивіту) вимагає призначення блокаторів Н1-гістамінових рецепторів (H.H. Задачі дослідження: В експерименті на щурах in vivo оцінити модифікуючий вплив блокаторів Н1-рецепторів - лоратадину та астемізолу, стабілізатора мембран мастоцитів кетотіфену, муколітика амброксолу та антибактеріальних препаратів - ципрофлоксацину та цефамандолу, на метаболізм маркерних препаратів - амідопірину та ацетаніліду, у порівнянні з класичними індукторами та інгібіторами монооксигеназ - фенобарбіталом, ріфампіцином, циметидином та кобальту хлоридом. У практично здорових осіб та хворих на БА оцінити поліморфізм процесів ацетилювання та окислення шляхом фармакологічного тестування з маркерними препаратами - сульфадимезином та амідопірином та з?ясувати особливості перебігу БА в залежності від фенотипу ацетилювання та окислення. В клінічних умовах у хворих на БА підтвердити вплив на цитохром Р450-залежне деметилювання маркерного препарату амідопірину тих антигістамінних та антибактеріальних препаратів, для яких встановлено істотний модифікуючий вплив на біотрансформацію ксенобіотиків в експерименті. Дослідити фармакокінетичні особливості взаємодії між лоратадином та теопеком (субстратами цитохрому Р450) при їхньому комбінованому застосуванні у хворих на БА та оцінити роль амідопіринового тесту в прогнозуванні фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.Досліджували вплив блокаторів Н1-рецепторів - лоратадину та астемізолу, стабілізатора мембран мастоцитів кетотіфену, муколітика амброксолу та антибактеріальних препаратів різних груп - ципрофлоксацину і цефамандолу на метаболізм маркерних препаратів - амідопірину та ацетаніліду. Для дослідження впливу на метаболізм кожного із маркерних препаратів перорально вводили: ріфампіцин (по 4 дні, 100 мг/кг/добу), ципрофлоксацин (по 5 днів, 100 мг/кг/добу), циметидин (по 5 днів, 100 мг/кг/добу), лоратадин (по 5 днів, 50 мг/кг/добу), астемізол (по 5 днів, 50 мг/кг/добу), кетотіфен (по 5 днів, 1 мг/кг/добу). Внутрішньоочеревинно вводили - цефамандолу нафат (по 4 дні, 500 мг/кг/добу), фенобарбітал (по 5 днів, 70 мг/кг/добу), амброксолу гідрохлорид (по 5 днів, 80 мг/кг/добу), підшкірно - кобальту хлорид (двічі в дозі 20 мг/кг/добу з інтервалом в дві доби). Фармакологічне тестування проводили з сульфадимезином (маркером NAT2) у 97 хворих на БА і 139 осіб контрольної групи та амідопірином (маркером CYP2B, 2C, 3A) у 199 хворих на БА та 129 осіб контрольної групи. Для дослідження обрали лоратадин, астемізол, кетотіфен, амброксол, цефамандол та ципрофлоксацин, для порівняння модифікуючих ефектів - класичні індуктори та інгібітори монооксигеназ - фенобарбітал, ріфампіцин, циметидин і кобальту хлорид.Відсутність або суперечливість даних щодо стану ферментів біотрансформації ксенобіотиків у хворих на бронхіальну астму та впливу на них лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні хворих на цю недугу, обумовила проведення наших досліджень. Кількісне співвідношення між фенотипами повільних та швидких ацетиляторів (52,6 % та 47,4 %) не відрізняється від співвідношення у практично здорових осіб (59,4 % та 40,6%) і співпадає з встановленим для європейської популяції, тоді як повільні окислювачі накопичуються серед хворих на бронхіальну астму і становлять 63,0 %, у порівнянні з 48,8 % (p<0,05) серед практично здорових осіб. При наявності повільних фенотипів ацетилювання чи окислення, а особливо їх поєднанні у одного і того ж хворого, - спостерігається більш несприятливий перебіг бронхіальної астми. З метою виявлення пацієнтів з потенційно несприятливим перебігом бронхіальної астми та з метою прогнозування ефективності фармакотерапії до загальноприйнятого комплексу обстежень хворих слід включати фармакологічне тестування з сульфадимезином та амідопірином для діагностики фенотипів ацетилювання та окислення.

2. Основний зміст роботи