Особенности распределения HLA DR2 у пациентов с легочным туберкулезом. Роль рестрикции комплекса гистосовместимости в патогенезе заболевания. Анализ механизма ассоциации и взаимодействия HLA DR2 и спектра иммунной реактивности во время заболевания.
При низкой оригинальности работы "Рестрикция по главному комплексу гистосовместимости в чувствительности к туберкулезу", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Многие более ранние изучения показали ассоциации с различными HLA аллелями и в классе I, и в классе II. Одно изучение на северном индийском населении показало ассоциацию с HLA DR2. Геномный анализ пар сибов с диабетом, использующий микросателитные маркеры показал, что, HLA аллели вносят вклад в 54 % патогенеза болезни, а остальное зависит от трех других генов. Есть много изучений, которые оценили и HLA и иммунологические механизмы при туберкулезе и проказе. Наше изучение показало сильную ассоциацию HLA DR2 с тяжелым туберкулезом легких.Механизм ассоциации HLA DR2 и спектр иммунной реактивности во время заболевания могут взаимодействовать двумя параллельными, но независимыми механизмами. Во время иммунного ответа in vitro образуются клоны, рестриктированные по различным МНС локусам, с различным цитокиновым профилем. Существование высокого или низкого ответа на многие микобактериальные антигены (но не на PPD) свидетельствует, что разнообразие МНС, микобактериальные пептиды, полученные в данной генетической обстановке, репертуар ТКР, эпидемиология и цитокиновый профиль, - все принимают участие в восприимчивости к болезни. Изучение комбинаций данных факторов, приводящих к заболеванию или защите от него, - важная проблема иммунологии. Affected - пораженный болезнью.
Введение
Механизм ассоциации HLA с болезнями - все еще загадка: есть связь с микобактериозами, другими хроническими инфекциями и паразитными болезнями. Недавно была открыта более сильная ассоциация HLA DR2 с легочным туберкулезом (PTB). Многие более ранние изучения показали ассоциации с различными HLA аллелями и в классе I, и в классе II. Одно изучение на северном индийском населении показало ассоциацию с HLA DR2. Геномный анализ пар сибов с диабетом, использующий микросателитные маркеры показал, что, HLA аллели вносят вклад в 54 % патогенеза болезни, а остальное зависит от трех других генов. Подобный подход относится и к туберкулезу. Тем не менее, необходимо понимать иммунологические механизмы, которые предрасполагают к микобактериозам для лучшей терапии и предотвращения болезни.
Есть много изучений, которые оценили и HLA и иммунологические механизмы при туберкулезе и проказе. Наше изучение показало сильную ассоциацию HLA DR2 с тяжелым туберкулезом легких. Существование спектра иммунной реактивности у здоровых индивидуумов было также описано нами впервые. Это было подтверждено в индонезийских и бразильских популяциях. Однако HLA ассоциация и спектр реактивности могут быть двумя независимыми механизмами.
Материалы и методы
Пациенты, посещающие Rajaji государственный госпиталь были зарегистрированы и изучены. Контроль был составлен из больничного персонала, студентов и работников университета. Серологическое типирование по HLA было сделано обычными двумя стадиями микролимфоцито-токсического теста. HLA типирование было сделано методом PCR-SSP с помощью специфических праймеров и последовательностей специфических олигонуклеотидов (SSOP). Тест трансформации лимфоцитов (LTT) и клонирование T-клеток было сделано после стандартных процедур. Используемые моноклональные антитела были коммерческими, и синтезируемые пептиды были основанны на известных последовательностях 16 и 38 KDA антигенов Mycobacterium tuberculosis. Для анализа данных использовались стандартные статистические методы, использовалось также программное обеспечение, разработанное для иммуногенетических исследований.
Результаты и обсуждение HLA D2 ассоциация
Рисунок 1 показывает данные относительно распределения HLA DR2 в различных подгруппах пациентов с легочным туберкулезом. В то время как частота HLA DR2 была 27% в контроле, у пациентов с туберкулезом она была равна 41%. При взятии проб мокроты частота положительных была равна 57 % и даже достигала 76%. Из этого следует, что, если человек инфицирован и если он имеет HLA DR2, у него более серьезные шансы заражения мокрото-положительным ( ), культура-положительным ( ) и полирезистентным легочным туберкулезом, чем с другими аллелями. Другие пациенты с HLA DR2 показали более высокие уровни антител, чем без DR2, особенно у анти-HSP70 (рисунок 2) и у анти-PPD. Есть два других изучения, подтверждающие HLA DR2 ассоциации (таблица 1). Далее, наше и российское изучения подтвердили, что HLA DR2 ассоциация превышает этнические барьеры (таблица 1).
Спектр иммунной реактивности
Было обеспечено свидетельство, что спектр иммунной рективности (два типа иммунитета: клеточный и гуморальный), демонстрируемый у пациентов с туберкулезом и лепрой, существует и в здоровых контактах больницы. Это было подтверждено и расширено на здоровые популяции Индонезии и Бразилии. Эта обратная корреляция клеточного и гуморального иммунитета соблюдалась у мокрото-положительных и отрицательных пациентов. Тем не менее, было количественное и качественное различие в этих двух группах пациентов (рисунок 3). Этот спектр иммунной реактивности коррелирует с восстановлением пациентов с помощью химиотерапии и с лекарственно устойчивыми состояниями. Первые конверты обладали хорошим клеточным иммунитетом, но низкими уровнями антител, а пациенты с лекарственно устойчивыми бациллами обладали плохим клеточным иммунитетом и высоким уровнем антителопродукции. Другими словами, пациенты с хорошим клеточным иммунитетом имеют лучшие прогнозы. Необходимо исследовать, связана ли хорошая антителопродукция у групп с плохими прогнозами с антителами против антибиотикорезистентных бацилл. Тем не менее, возможно, что антибиотикорезистентные микроорганизмы индуцируют высокий уровень антител, приводящих к более серьезному повреждению, персистенции и к задержке в восстановлении с помощью химиотерапии.
В последнее время иммунитет против микобактериальной инфекции связывают с HLA II класса рестриктированными Th1 клетками. Оба типа (Th1 и Th2) цитокины были отмечены у многих пациентов с туберкулезом и лепрой. Не было замечено никаких различий в секреции цитокинов между периферическими лимфоцитами крови и поврежденными лимфоцитами против микобактериальных антигенов. Хотя искажение популяций Т-клеток и их цитокинового профиля может быть важным механизмом в патологии микобактериальных заболеваний. Возможно спектр иммунной реактивности наблюдаемый у здорового человека из эндемичных ареалов является результатом их цитокинового профиля (т. е. Th1/Th2 статуса к рассматриваемому антигену) и это могло бы решить течение получающейся восприимчивости, иммунитета и патологии. Назревает другой вопрос, является ли Th1 или Th2 ответ на данный антиген врожденным, и может ли это быть искажено в эндемичном регионе.
Высокие и низкие статусы ответа к пептидам
Чтобы изучать роль МНС рестрикции в патогенезе заболевания были проведены тесты трансформации лимфоцитов у пациентов и контроля к отобранным микобактериальным пептидам. Они были связаны с гаплотипами МНС класса II (HLA DRB1, DRB5, DQA и DQB), выявляемыми с помощью метода ПЦР типирования. Не было замечено никакой корреляции между данными гаплотипами и высоким или низким ответом на специфический изучаемый пептид. Индивиды без DR2 реализовывали высокий ответ на многие изучаемые пептиды, но не на PPD. Исследования показали, что в ответ на отдельный пептид 16.3 in vitro образовывались многие клоны клеток-памяти; каждый клон был рестриктирован по аллелю МНС класса II; преобладали HLA DR2 рестриктированные клоны, которые, по-видимому, легче индуцируются микобактериальными антигенами; многие из HLA DR2 рестриктированных клонов были разнородными по природе. Таким образом, болезнь может быть результатом взаимодействия всех этих клонов in vivo, а генетические факторы хозяина могут играть решающую роль в решении, будет ли болезнь прогрессировать или протекать субклинически.
Вывод
Механизм ассоциации HLA DR2 и спектр иммунной реактивности во время заболевания могут взаимодействовать двумя параллельными, но независимыми механизмами. Во время иммунного ответа in vitro образуются клоны, рестриктированные по различным МНС локусам, с различным цитокиновым профилем. Существование высокого или низкого ответа на многие микобактериальные антигены (но не на PPD) свидетельствует, что разнообразие МНС, микобактериальные пептиды, полученные в данной генетической обстановке, репертуар ТКР, эпидемиология и цитокиновый профиль, - все принимают участие в восприимчивости к болезни. Изучение комбинаций данных факторов, приводящих к заболеванию или защите от него, - важная проблема иммунологии.
