Регуляція фібринолізу некаталітичними ділянками молекул плазміногену/плазміну - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наукНауковий консультант - доктор біологічних наук, професор Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор КОЗЛОВ Едуард Андрійович, старший науковий співробітник відділу біохімічної генетики Інституту молекулярної біології і генетики НАН України; доктор біологічних наук, старший науковий співробітник Захист відбудеться 24 грудня 2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.240.01 в Інституті біохімії ім.Процес фібринолізу складається з послідовних етапів: взаємодії плазміногену та тканинного активатора з фібрином, активації плазміногену до плазміну на поверхні фібрину, гідролізу фібрину до розчинних фрагментів, інгібування плазміну, що вивільняється у кровоток, б2-антиплазміном. Вирішальне значення білок-білкових взаємодій для фібринолітичного процесу ставить важливу в теоретичному і практичному плані проблему визначення функціональної ролі окремих структур білкових молекул фібринолітичної системи, насамперед плазміногену/плазміну, в механізмах комплексоутворення і регуляції багатостадійного процесу фібринолізу. Незважаючи на досягнуті успіхи у вивченні механізму фібринолізу, залишаються не зясованими важливі питання щодо експонування та ролі комплементарних центрів взаємодії плазміногену/плазміну з фібриногеном/ фібрином під час гідролізу, залежність таких взаємодій від конформації молекул, участі певних ділянок звязування молекул плазміногену/плазміну на окремих етапах фібринолітичного процесу, зміни активності плазміну та можливості контактної активації плазміногену в комплексі з іншими білками. визначити роль ліганд-звязувальних ділянок плазміногену/плазміну в регуляції швидкості гідролізу фібриногену/фібрину, активації плазміногену та інгібуванні плазміну; Установлено, що вони забезпечують взаємодію плазміногену/плазміну з фібриногеном/фібрином, визначають швидкість процесів руйнування фібринового згустка плазміном, активації плазміногену та інгібування плазміну.Проведені дослідження визначили функціональну роль некаталітичних ділянок певних доменів молекули плазміногену/плазміну на всіх етапах процесу фібринолізу. Установлено, що вони забезпечують взаємодію плазміногену/плазміну з фібриногеном/фібрином, визначають швидкість процесів активації плазміногену, руйнування фібринового згустка плазміном, інгібування плазміну та зміну його активності. Показано, що Глу-плазміноген не взаємодіє з фібриногеном, що обумовлено його закритою конформацією, тоді як Ліз-плазміноген звязується з доменом Е фібриногену високоафінними ділянками кринглів 1-3. Вперше вивчено взаємодію Glu-плазміногену з фрагментами фібриногену, що утворюються на всіх етапах його гідролізу, та розраховано константи дисоціації комплексів проферменту з Е-та D-фрагментами фібриногену. Показано, що на початкових стадіях гідролізу фібрину при розщепленні АС-доменів в окремих молекулах фібрин-мономеру утворюються нові центри звязування плазміногену, комплементарні кринглу 4.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ