Реакційна здатність, зв’язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину - Автореферат

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Реакційна здатність, звязок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридинуРобота виконана в Українській фармацевтичній академії Міністерства охорони здоров?я України Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Макаревич Іван Фоміч, Державний науковий центр лікарських засобів Укрмедбіопрома та МОЗ України, провідний науковий співробітник; доктор фармацевтичних наук, професор Петюнін Геннадій Павлович, Харківський інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри; доктор хімічних наук, професор Коваленко Сергій Миколайович, Українська фармацевтична академія, завідувач державної науково-дослідної лабораторії з контролю якості лікарських засобів. Захист відбудеться "22" квітня 1999 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д064.051.14 у Харківському державному університеті Міністерства освіти України за адресою: 310077, Харків, пл.Не менш важлива проблема - визначення кількісних закономірностей звязку хімічна структура - біологічна активність, що складає теоретичний фундамент та методичну базу молекулярного дизайну більш ефективних препаратів, дозволяє уникнути тотального фармакологічного скринінгу всіх знов синтезованих численних похідних N-ФАК та акридину. Дисертація виконувалась відповідно до координаційної програми АН УРСР та Мінвузу УРСР за проблемою "Теорія хімічної будови, реакційна здатність, кінетика", планами науково-дослідних робіт Харківського фармацевтичного інституту за проблемою "Фармація" Наукової ради №10 АМН СРСР, Української фармацевтичної академії з проблеми МОЗ України "Фармація" (номер державної реєстрації 01.91.0002385). Реалізація цієї мети досягалась послідовним розвязанням наступних задач: Вивчити кислотно-основні властивості похідних N-ФАК та акридину, здійснити кореляційний аналіз залежності РКА від їх структури, визначити чутливість реакційних центрів до впливу замісників, провідність деяких місткових груп. Отримати кількісні співвідношення структура - фармакологічна активність похідних N-ФАК та акридину трьома різними методами: емпіричним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним, використовуючи визначені константи іонізації, ліпофільності, коефіцієнти розподілу у системі октаном-вода, для створення адекватних математичних моделей молекулярного дизайну активних фармакофорів цих класів. Шляхом дослідження кислотно-основних властивостей заміщених N-ФАК (>120 сполук) доведено, що передача електронних ефектів замісників крізь місткову NH-групу утруднена, чутливість реакційного центру до впливу замісників у антраніловому фрагменті N-ФАК у @2,3 рази вища ніж у неантраніловому; показаний комбінований механізм передачі ефектів замісників і виявлено, що реакційні константи RI і RR близькі.Але чутливість антранілового і неантранілового фрагментів молекули N-ФАК до передачі впливу замісників на реакційний центр суттєво відрізняється. Наприклад: введення 4-NO2-радикалу в неантраніловий фрагмент молекули зменшує РКА на 0,58 одиниці РКА , а поява цього ж замісника у антраніловому фрагменті знижує РКА на 1,35. Вірогідно, це повязано як з віддаленістю неантранілового фрагменту від реакційного центру, так і з ізолюючим впливом місткової NH-групи через порушення компланарності молекули, що підтверджено квантово-хімічними розрахунками торсійних кутів між цими фрагментами. Кореляційний аналіз кількісного впливу замісників у неантраніловому фрагменті молекули N-ФАК за рівнянням Гаммета свідчить, що r для всіх 13 досліджених серій близькі і невеликі за абсолютною величиною, тобто передача впливу замісників через місткову NH-групу утруднена. Використовуючи значення LGP 115 заміщених N-ФАК, розраховані константи гідрофобності p 21 структурного фрагменту цих сполук за рівнянням: p = LGPR-X - LGPR-H (3) де PR-H, PR-X - коефіцієнти розподілу у системі октанол-вода не заміщеної молекули і молекули з замісником Х відповідно.Одержане єдине кореляційне рівняння звязку РКА з s-константами замісників в обох фрагментах молекули, що використовується для кількісних прогнозів кислотно-основних властивостей сполук цього класу. N-ФАК при різних температурах досліджена термодинаміка процесу їх іонізації, виявлена його ендотермічність з переважаючим впливом ентропійного фактору; доведено, що при всіх температурах r»RI»RR та в @ 2 рази менша за r заміщених бензойних кислот, показана ізоентропійність реакційної серії. Численними тестами доведено її другий порядок, визначені константи швидкості і виявлено їх зростання з збільшенням електрофільності атому вуглецю реакційного центру та симбатність силі відповідних кислот. Одержане єдине рівняння звязку РКВН з s-константами Гаммета обох фрагментів молекули доводить однаково невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників та дозволяє з високою надійністю прогнозувати основність численних біологічно активних гідразидів заміщених N-ФАК.

Основний зміст дисертації