Реакції гетероциклізації піровиноградної кислоти та її похідних з аміноазолами - Автореферат

Харківський національний університет імені В.Н. Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наукХімічні взаємодії за участю похідних піровиноградної кислоти довгий час привертають увагу вчених-хіміків, що повязано з різноманіттям можливих продуктів таких реакцій. Проблема регіо-та хемоселективності є особливо актуальною при ускладненні будови реагуючих сполук, появі нових реакційних центрів, наприклад, у випадку взаємодії поліелектрофільних похідних піровиноградної кислоти з аміноазолами, що містять декілька альтернативних нуклеофільних центрів. Для досягнення основної мети вирішувалися такі завдання: дослідити взаємодії піровиноградної, арил-і ариліденпіровиноградних кислот з 3-аміно-1,2,4-триазолом, 2-метилтіо-3-аміно-1,2,4-триазолом, 1-арил-3,5-діаміно-1,2,4-триазолами, 5-амінотетразолом, 2-амінобензіміда-золом, 5-аміно-3-метилпіразолами, 5-аміно-3-арилпіразолами, 5-аміно-N-арил-1H-піразол-4-карбоксамідами; В дисертації вперше: розроблено прості, зручні і селективні способи синтезу нових представників гетероциклічних сполук, зокрема пірамідо[1,2-а] бенз[4,5]імідазол-2-, 4,7-дигідроазоло[1,5-а]піримідин-5-, піразоло[3,4-b] піридин-6-, піразоло[3,4-b]піридин-4-, 7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]-триазоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот, 3-гідрокси-1-азоліл-2,5-дигідропірол-2-онів, 3-(5-аміно-1-арил-1H-1,2,4-триазол-3-іламіно)-фуран-2-онів; показано, що 3-аміно-1,2,4-триазоли та 5-амінотетразоли у дво-компонентних взаємодіях з ариліденпіровиноградними кислотами або у трикомпонентних реакціях з їх синтетичними попередниками - піровиноградною кислотою та ароматичними альдегідами, утворюють однакові гетероциклічні системи, тоді як у випадку 3-заміщених 5-амінопіразолів дво-або багатокомпонентні гетероциклізації приводить до формування різних сполук;Виявлено, що нагрівання еквімолярних кількостей ариліденпіровиноградних кислот 1а-д і 5-амінотетразола 2 у диметилформаміді або оцтовій кислоті приводить до утворення 7-арил-4,7-дигідротетразоло[1,5-а]піримідин-5-карбонових кислот 3а-д з виходом (57-80%). Окремої уваги заслуговує той факт, що конденсація 3,5-діаміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу 9 з ариліденпіровинорадными кислотами 1б,в,д при нагріванні у ДМФА приводить до утворення не піримідинкарбонових кислот 10, як це очікувалось, а похідних фуранону 11а-в (шлях «б»). Виявлено, що взаємодія 3-метил-5-амінопіразолу 12а з ариліденпіровиноградними кислотами 1а,б у ДМФА або оцтовій кислоті приводить до формування 4-арил-3-метилпіразоло[3,4-b]піридин-6-карбонових кислот 13а,б (38-42%). У реакціях 5-аміно-3-метил-1-фенілпіразолу 12б з ненасиченими кислотами 1а,б при кипятінні у ДМФА нами також виділено піразоло[3,4-b]-піридин-6-карбонові кислоти 13в,г (39-48%), тоді як у оцтовій кислоті утворюються їх дигідроаналоги 14а,б (68-72%), інколи у суміші з гетероароматичними сполуками 13 (до 15%). У випадку трикомпонентних конденсацій 5-амінопіразолів 12а-д з піровиноградною кислотою 7 і ароматичними альдегідами 8а-в,ж,и при кипятінні у оцтовій кислоті реалізується інша, порівняно з ариліденпіровиноградними кислотами, направленість взаємодії, яка приводить до 6-арилпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонових кислот 16а-о (36-46%).Використання програми компютерного прогнозування PASS дозволило одержати дані щодо найбільш імовірних видів біологічної активності. З цих даних виходить, що перспективним є пошук серед синтезованих сполук кардіоваскулярних аналептиків, конвульсантів, кардіопротекторів, антагонистів ГАМК А рецепторів і фібрінолітиків. Тестування, зокрема, показало, що сполука 18є має гарну інгібуючу активність по відношенню до ліній ракових клітин центральної нервової системи, нирок та яєчнику.Циклоконденсації 5-амінотетразолу, 3-аміно-1,2,4-триазолів і 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідів з ариліденпіровиноградними кислотами або їх синтетичними попередниками (піровиноградною кислотою і ароматичними альдегідами) мають однакову позиційну направленість і приводять до утворення відповідних 4,7-дигідроазоло[1,5-а]піримідин-5-карбонових кислот. Реакції ариліденпіровиноградних кислот з 3-аміно-1,2,4-триазолами та 5-аміно-3-арилпіразолами відбуваються з низькою регіоселективністю та приводять до утворення гетероциклічних карбонових кислот за участю альтернативних нуклеофільних центрів - N2 або N4 амінотриазолу, N1 або C4 амінопіразолу. Багатокомпонентні реакції арилпіровиноградних кислот і альдегідів з 3-аміно-1,2,4-триазолом, 3-аміно-2-метилтіо-1,2,4-триазолом і 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідами протікають як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем з утворенням 7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідроазоло[1,5-а]піримідин-7-карбонових кислот або 3-гідрокси-1-азоліл-2,5-дигідропірол-2-онів, відповідно.

Основний зміст роботи

1. ВЗАЄМОДІЯ ПІРОВИНОГРАДНИХ КИСЛОТ З 5-АМІНОТЕТРАЗОЛОМ І 3-АМІНО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ