Разработка и оценка адекватности in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системы - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Разработка и оценка адекватности in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системыРабота выполнена в филиале Института биоорганической химии им. академиков М.М. Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Медведев Олег Стефанович Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Каркищенко Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор Маевский Евгений Ильич доктор биологических наук Тарасова Ольга Сергеевна Защита состоится «24» октября 2007 г. в 15:30 на заседании диссертационного совета Д002.093.01 в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу: 142290 г. С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу: 142290 г.В соответствии с целью были определены следующие задачи: 1) провести комплексное изучение параметров сердечно-сосудистой системы у гипертензивных крыс SHR-SP (Spontaneous Hypertensive Rat Stroke Prone) в сравнении с нормотензивными крысами WKY с целью оценки адекватности перестройки регуляторных механизмов в условиях повышенного артериального давления (АД) у крыс процессам, развивающимся при артериальной гипертонии у человека; Впервые проведен комплексный анализ функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP, и показано, что крысы SHR-SP являются адекватной экспериментальной моделью артериальной гипертонии. Билатеральная окклюзия сонных артерий в течение 40-50 минут у бодрствующих крыс SHR-SP вызывает структурные нарушения митохондрий в дендритах пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа, сопровождается гипертензией и тахикардией, а также является причиной гибели животных, что свидетельствует об ишемии головного мозга и указывает на адекватность этой модели данному состоянию, в отличие от нормотензивных крыс, у которых для создания ишемии головного мозга требуется дополнительный отягощающий фактор - снижение АД до 50 мм рт.ст. Основные результаты работы были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах следующих конгрессов, симпозиумов и конференций: съезд Российского общества фармакологов, Москва, 1995; конференция “Современные аспекты артериальных гипертензий”, Санкт-Петербург, 1995; Российский конгресс по патофизиологии, Москва, 1996; Annual World Assembly “American college of angiology”, Barcelona, 1996; Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”, Москва, 1997, 1998, 1999, 2000; International Congress of Pathophysiology, Lahti, 1998; конференция “Механизмы функционирования висцеральных систем”, Санкт-Петербург, 1999, 2001; конференция «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001; conference “Laboratory animals in biomedical research”, Warsaw, 2001; конференция "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, 2001; конференция «Биология - наука 21-го века», Пущино, 2002; съезд токсикологов России, Москва, 2003; конференция «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003; отчетная конференция ФИБХ РАН, Пущино, 2004; конференция «Ломоносов-2004», Москва, 2004; конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 2006; OECD/Russia Federation workshop on “Biosecurity of microbial resources - complementing innovation”, Moscow, 2006; заседание секции «Биомедицина» Ученого совета ИТЭБ РАН, 2007. Анализ параметров сердечно-сосудистой системы крыс SHR-SP и WKY показал, что крысы SHR-SP отличаются от крыс WKY не только патологически высоким уровнем АД, но и рядом других изменений характерных для артериальной гипертонии таких как, более высокий уровень ЧСС, повышенный симпатический кардиохронотропный тонус, увеличенная реактивность кровеносных сосудов к норадреналину, повышенная собственная частота водителя ритма сердца, увеличенное сосудистое сопротивление, пониженная чувствительность барорефлекса, пониженный парасимпатический кардиохронотропный тонус.Впервые проведено комплексное исследование функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP. Повышенный симпатический тонус сердца и сосудов, пониженная чувствительность барорефлекса, фактор наследуемости высокого артериального давления с участием Y-хромосомы и митохондриальной ДНК, возможность фармакологической коррекции уровня артериального давления с помощью моксонидина (гипотензивного препарата центрального действия), проявляющего аналогичные наблюдаемым у человека терапевтический гипотензивный и побочный седативный эффекты, свидетельствуют о том, что крысы, имеющие артериальное давление диастолическое около 150 мм рт.ст. и систолическое около 200 мм рт.ст., являются адекватной моделью артериальной гипертонии. Впервые обнаружено, что эндотелин, введенный внутривенно на фоне блокады синтеза оксида азота с помощью L-NAME, вызывает у бодрствующих мышей и крыс экстрасистолию и атриовентрикулярный блок.