Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами; их существование в природе. Изучение методов синтеза моноядерных насыщенных и конденсированных пятичленных гетероциклов с одним и с двумя гетероатомами. Описание получения индазола.
Гетероциклическими называют соединения, содержащие циклы, включающие один или несколько гетероатомов. Поскольку в этом методе используется возобновляемый ресурс (растительное сырье), этот метод находит все более широкое применение. Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например: Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны [6]: Аналогично по методу Пааля-Кнорра 1,4 - дикарбонильные соединения реагируют с источниками серы с образованием тиофенов[7]: Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона. Процесс идет с количественным выходом по схеме [9]: Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран: Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).В ходе курсовой работы были рассмотрены методы синтеза некоторых гетероциклических соединений с пятичленными циклами.
Введение
Гетероциклическими называют соединения, содержащие циклы, включающие один или несколько гетероатомов. Это один из самых обширных и важных в практическом отношении классов органических соединений. Наиболее устойчивыми являются пяти- и шестичленные циклы. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль. Так же гетероциклические соединения производятся в больших масштабах в промышленности. Вот некоторые из соединений, содержащие пятичленные гетероциклы, которые мы часто используем в жизни: 1) Семикарбазоном 5-нитрофурфурола является фурацилин - средство для полоскания горла.
2) Тиамин - витамин В1
3) Никотин
В данной курсовой работе будут рассмотрены синтезы соединений с пятичленными циклами, поскольку их производные распространены в природе и часто являются промышленными продуктами.
1. Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами
В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азот- и серосодержащие соединения (Таб. 1). Так же гетероциклические соединения делятся на насыщенные (Таб. 1 -А) соединения и ненасыщенные (Таб. 1-В), т.е. содержащие кратные связи. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых или различных гетероатомов (Таб. 2). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные - моноциклические соединения (Таб. 1-А, 1-В, 2-А)и полиядерные - содержащие несколько циклов(Таб. 1-С, 2-В).
Таблица 1: А С D
Тетрагидрофуран Фуран
Бензофуран Изобензофуран
Пирролидин Пиррол
Индол Изоиндол
Тетрагидротиофен Тиофен
Бензотиофен Изобензотиофен
Таблица 2: А В
Имидазол Бензимидазол
Пиразол Индазол
Оксазол Бензоксазол
Изоксазол Бензизоксазол
Тиазол Бензотиазол
Существуют и другие соединения, например:
2. Методы синтеза моноядерных насыщенных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом
Все представители этого класса (пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен) получаются из своих ненасыщенных аналогов каталитическим гидрированием.
Каталитическое гидрирование пиррола или 3-пирролина. [1]
Декарбонилирование фурфурола с последуюшим гидрированием образующегося фурана. Катализатор первой стадии - Cu(CRO2)2 или Cu-Al, Cu-Cr-Al, второй- Ni с добавками Cr. Поскольку в этом методе используется возобновляемый ресурс (растительное сырье), этот метод находит все более широкое применение. Метод получения фурана из фурфурола будет рассмотрен ниже.
Так же как и тетрагидрофуран тетрагидротиофен можно получить гидрированием тиофена при Т = 240-260ОС, Р = 0,5-2,0 МПА, используется катализатор дисульфид вольфрама формулы WS2. [2]
Кроме общего метода получения у каждого из соединений существуют свои способы синтеза.
Пирролидин получают циклизацией 1-амино-4-галогенбутанов под действием щелочи.
Или пирролизом гидрохлорида 1,4-тетраметилендиамина ( путресцина) [3]
Тетрогидрофуран производится промышленностью в количестве порядка десятков тысяч тонн в год несколькими способами.
Например, синтез по Реппе реакции. Конденсация ацетилена и его монозамещенных гомологов с альдегидами или кетонами, восстановление до бутандиола, с дальнейшей дегидратацией спирта катализируемой кислотой.
Тетрагидрофуран можно получить окислением n-бутана до малеинового ангидрида, который в дальнейшем подвергается каталитическому гидрогенированию. [4]
Еще один метод синеза тетрагидротиофена основан на взаимодействие 1,4-дигалогенбутанов с сульфидом натрия при нагревании.[5]
3. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом
Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:
Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:
Ограничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например:
Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны [6]:
Аналогично по методу Пааля-Кнорра 1,4 - дикарбонильные соединения реагируют с источниками серы с образованием тиофенов[7]:
Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона.
Ю.К. Юрьев открыл реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия. Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие.
Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. [8]
В лаборатории пиррол получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты. Так, слизевокислый аммоний при нагревании превращается в свободную кислоту, которая последовательно дегидратируется, декарбоксилируется и циклизуется с участием аммиака, давая пиррол.
Широко известен метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник). Процесс идет с количественным выходом по схеме [9]:
Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран:
Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).
Основное сырье для синтеза тиофенов - углеводороды нефтяных фракций С4 и С5. Их получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при 700ОС. По-видимому, на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводородов серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этих условиях идет крекинг. В промышленности также используют метод получения из ацетилена с сероводородом при 400ОС.
4. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом
Наиболее удобным и распространенным методом построения индольного бицикла служит аннелирование пиррольного кольца к бензольному. Это определяется доступностью, стабильностью и возможностью получения разнообразных функциональных производных бензольного ряда (в основном производных анилина и их синтетических предшественников). К таким методам относится прежде всего синтез Фишера - циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов - один из самых известных методов получения широкого круга производных индола.
Под действием кислых агентов происходит изомеризация гидразонов в енгидразины, протонирование енаминного атома азота, [3,3]-сигматропная перегруппировка с разрывом связи N-N и образованием связи С-С, циклизация и ароматизация с элиминированием молекулы аммиака.
Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотные агенты различной природы. Так, известно применение протонных кислот (неорганических и п-толуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZNCL2, PCL3), спиртовых растворов HCL, SOCL2 и т.п. Метод имеет один недостаток: при использовании в реакции не симметричных кетонов образуется смесь индолов, если заместитель R2 так же имеет а-метиленовую группу. В других случаях направление циклизации можно контролировать выбором катализатора.
Так же индолы можно получить по реакции Бишлера. Метод основан на взаимодействие ариламинов с а-галоген- или а-гидроксикарбонильными соединениями. Процесс усложняется тем, что в присутствии избытка амина и кислого катализатора ариламино кетон может изомеризоваться прежде, чем произойдет циклизация. Это может привести к образованию смеси индолов, если заместители R 1 и R2 не индентичны.
Существует много других доступных методов синтеза, но большинство из них ограничено синтезом определенных групп индолов.[10]
Бензофуран встречается в каменноугольной смоле, но в полупромышленных масштабах его получают циклизацией 2-этилфенола. Так же могут быть получены простейшие алкилбензофураны. Все синтезы простых производных бензофурана включают стадию замыкания фуранового цикла, происходящую по одному из следующих трех типов: [11]
Синтез кольца обеспечивает более легкий путь к продукту, чем электрофильное замещение в исходном гетероцикле.
2,3-Бензофуран (I) получают в промышленных масштабах из о-нитроэтилбензола:
Наиболее распространенный метод синтеза бензотиофенов состоит в циклизации орто-замещенных бензолов. Например, 2-ацетилбензотиофен можно получить аналогично соотвествующему бензофурану, как было описано выше.
Так же можно синтезировать из монозамещенных бензолов внутримолекулярной конденсацией по типу реакции Фриделя-Крафтса. Например, получение 3-метилбензотиофена:
Для синтезирования производных изоиндола, изобензотиофена и изобензофурана используют различные реакции циклизации, но ни одна из них не подходит для получения незамещенных соединений. Нестабильные незамещенные гетероциклы лучше всего получать с помощью техники газового пиролиза при пониженном давлении. [12]
5. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами
Не существует широко применяемого метода синтеза имидазольного кольца. Впервые имидазол был получен в 1858 году Генрихом Дебюсом конденсацией глиоксаля с аммиаком и формальдегидом:
Производные имидазола так же можно получить этим методом, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля.
Один из методов получения 2-незамещенных имидазолов является реакция Бредерека, в которой а-гидроксикетон или а-галогенкетон нагревают с формальдегидом.
Взаимодействие а-аминокетонов с тиоцианатами или изотиоцианатами приводит к образованию имидазолтиолов-2 (Синтез Марквальда). Сера легко может быть удалена при окислении. [13]
Имидадолы можно получить из аминонитрилов и альдегидов. Реакция протекает легко, но ее применяют только для синтеза 2,4-дизамещенных имидазолов. [14]
В классической методике, разработанной H. Pechmann в 1898 году, пиразол был получен из ацетилена и диазометана. Наиболее общий метод получения пиразолов основан на реакции ?, ?-ненасыщенных альдегидов с гидразином и последующего дегидрировании.
Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные дикарбонильные соединения или их производные могут давать смеси изомерных пиразолов. Хорошие выходы получаются в реакции а-галогеннокетонов с гидразидом XCSNHNH2 (Х=SR или NR2). В ходе реакции образуются тиадиазины, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы. [15]
Некоторые основные методы синтеза оксазолов и тиазолов аналогичны синтезам для фуранов и тиофенов. Таковым можно назвать метод получения оксазолов - реакция Робинсона-Габриеля. Этот метод аналогичен синтезу фуранов дегидратацией 1,4-дикетонов. Метод заключается в в циклодегидратации а-ациламинокетонов. [16]
Некоторые тиазолы (включая незамещенные) получают аналогичным способом реакцией а-ациламинокетонов с пентасульфидом фосфора:
Где: 3-HCO2H; 4-Р2S5
Выше уже был описан синтез Бредерека (реакция а-галогенокетонов с формамидом), как путь получения имидазолов, но в присутствии кислоты интермедиаты могут циклизоваться в оксазолы.[17]
Существует два наиболее широко применяемых метода построения циклической системы изоксазола: 1) Взаимодействие гидроксиамина с 1,3-дикарбонильными соединениями. Причем из несимметричного карбонильного соединения образуются два изомерных изоксазола.
2) 1,3-диполярное циклоприсоединение нитрилоксида к алкенам и алкинам. Этим способом можно получить самые разные изоксазолы варьированием заместителей обоих реагентов.
гетероциклический синтез пятичленный гетероатом
Общие методы получения изоксазолов не могут быть с легкостью применены для синтеза изотиазолов. Тиогидроксиламино-S-сульфонат калия реагирует по карбонильной группе пропаргилового альдегида, который может циклизоваться в изотиазол в присутствии бикарбоната натрия.
Метод получения изотиазолов 1,3-диполярным циклоприсоединением нитрилсульфидов аналогичен получению изоксазолов, но эти реакции более ограничены числом заместителей, которые можно было бы ввести в молекулы.
Изотиазолы также могут быть получены из соответствующих изоксазолов восстановительным раскрытием цикла с последующим превращением в тиоамид и окислительной циклизацией. [18]
Где: 3- H2/ Ni; 4-Р2О5; 5-хлоранил
6. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами
Почти во всех синтезах индазолов исходными соединениями являются производные бензола. Пиразольный цикл может заключаться одним из четырех возможных способов:
Большинство индазолов получают замыканием кольца по типу III, поэтому ниже будут приведены примеры этого типа: 1) Получают индазол и его замещенные из о-гидразинокоричной, o-гидразинобензойной или о-гидразинофенилглиоксалевой кислот.
2) Циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (получают действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты.[19]
Бензимидазолы получают из о-фенилендиаминов или замещенных о-фенилендиаминов и кислот или их производных. Ланденбург первым отметил,что монозамещенные производные о-фенилендиамина при простом нагревании легко переходят в соотвествующие бензимидазолы. Так как моноацильные производные легкодоступны,этот метод является удобным для синтеза бензимидазолов.
Первая стадия реакции сходна с другими реакциями аминолиза карбонильных соединений, когда происходит присоединение группы N-H к карбонильной группе. На этой стадии происходит образование циклического соединения (дигидробензимидазола), которое теряет молекулу воды и переходит в нужный бензимидазол. [20]
Бензоксазол получают взаимодействие о-аминофенола с карбоновыми кислотами и их производными при нагревании. [21]
Бензотиазол получается при нагревании о-аминотиофенола (получают путем расщепления бензотиазолин-2-тиона щелочью при высоких температурах) с ортомуравьиным эфиром в присутствии каталитического количества серной кислоты образуется бензотиазол.
А так же по реакции о-аминотиофенола с хлорангидридами и ангидридами кислот. Промежуточными соединениями являются о-ациламинотиофенолы, которые легко подвергаются циклизации.
Некоторые общие методы, используемые для получения конденсированных систем, приведены ниже:
Методы синтеза бензизотиазолов родственны способам получения моноциклическим системам, в которых связь N-S образуется при окислении. Для метода получения бензизоксазолов, было установлено, что кольцевой атом кислорода образуется из нитро-, а не из карбонильной группы. [22]
7. Экспериментальная часть: получение индазола
Индазол получали циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (который был получен действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты.
1. Получение N-ацетил-о-толуидина
В круглодонной двугорловой колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяли 15 г о-толуидина в 27 мл бензола. Затем осторожно в течение 15 мин приливали из капельной воронки 14,4 г уксусного ангидрида. При этом реакционная смесь разогревалась до кипения. По окончании прибавления уксусного ангидрида смеси давали охладиться. По мере охлаждения содержимое колбы закристаллизовывалось. К смеси добавляли равный объем воды и выпавшие кристаллы отсасывали на воронке Бюхнера, промывали холодной водой. Полученный продукт высушивали на воздухе. Выход 15,4 г (74%)
2. Получение N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина.
В стакане, снабженном мешалкой, суспендировали 15,4 г N-ацетил-о-толуидина в 103 мл толуола и смесь охлаждали до 0-5 ОС. При интенсивном перемешивании приливали 18 мл концентрированной HCL и, следя за тем, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 5 ОС, порциями прибавляли 10,8 г твердого нитрита натрия (Тяга!). После этого содержимое стакана перемешивали еще 2 час при температуре 5 ОС и выливали в 103 мл холодной воды. Толуольный слой отделяли, промывали 26 мл 10%-ного раствора Na2CO3. Водой (26 мл) и в течение 20 мин сушили хлоридом кальция.
3. Получение индазола.
Раствор N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина перенесли в пол-литровую круглодонную колбу обратным холодильником и осторожно нагревали до начала экзотермической реакции циклизации. После прекращения самопроизвольного кипения, смесь нагревали еще 5 мин. Затем отгоняли с водяным паром большую часть толуола, добавили 20,5 18%-ной HCL и продолжили отгонять остатки толуола водяным паром. Колбу охлаждали, водный раствор гидрохлорида индазола нейтрализовали NH4OH. Выпавший осадок индазола отфильтровывают, промывают холодной водой (20 мл). Перекристаллизовывали из 50 частей воды[23]. Выход: 6,5 г (79%) Тпл= 151ОС
Вывод
В ходе курсовой работы были рассмотрены методы синтеза некоторых гетероциклических соединений с пятичленными циклами. Были описаны общие методы получения группы соединений, синтезы применяемые в промышленности и в лабораториях. Был проведен опыт по получению одного из гетероциклических соединений с пятичленным циклом, а именно, индазола.
В данной курсовой работе было обобщено большое количество методов получения веществ и выбраны наиболее полезные для практического применения.
Список литературы
1. Моррисон, Бойд. "Органическая химия", (1974 г.) стр. 1022
2. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html
3. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3368.html
4. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html
5. Моррисон, Бойд. "Органическая химия", (1974 г.) стр. 1022
