Протимікробна активність і фармакологічні ефекти четвертинних солей акридину та фенантридину - Автореферат

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ Інститут мікробіології і імунології ім.I.I.Мечникова АМН УкраїниОфіційні опоненти Доктор медичних наук, професор Дикий Ігор Леонідович, Національний фармацевтичний університет МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології доктор медичних наук, професор Климнюк Сергій Іванович, Терніпільська державна медична академія ім. Захист дисертації відбудеться 30.05.2003 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.618.01 при Інституті мікробіології і імунології ім. З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту мікробіології і імунології ім. Проведено мікробіологічний скрининг 74 нових хімічних сполук, виявлено речовини високоактивні у відношенні мікроорганізмів родів Neisseria, Micrococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Listeria, Corynebacterium та широкого кола дріжджеподібних грибів роду Candida. Вивчено вплив на процеси, повязані з формуванням та розповсюдженням резистентності до ліків в бактерійній популяції, досліджено токсичність, ефекти кумуляції та подразнюючу дію найбільш активних речовин. токсичність фенантридин акридин протимікробнийНадзвичайно висока пластичність властивостей та, відповідно, високий адаптаційний потенціал мікробних популяцій, а саме їх здатність пристосовуватись до дії широкого кола пошкоджуючих агентів, за існуючих терапевтичних підходів до лікування інфекційних та гнійно-запальних захворювань, робить антибактерійні препарати однією з найдинамічніших груп фармацевтичних засобів. Обґрунтованість обрання в якості предмету дослідження похідних акридину та близько-спорідненої йому речовини - фенантридину, підтверджено чисельними дослідженнями останнього десятиріччя, в межах яких вивчалася біологічна активність (перш за все антибактерійна дія) інших гетероциклічних сполук: азот та залізовміщуючих похідних хіноліну з фероцинільнимі фрагментами (Перепічка М.П.,1990), азот-та сіркувміщуючих багаточленних гетероциклів із компонентами пірилія, піридинія і тиопірилия (Шульга Н.Н., 1992), хіноацетильованих цукрів, гетероциклічних похідних хіноліну і фероцену (Кучма І.Ю.,1995), гідразонів солей хінолінія (Молева В.І.,2001), метинових похідних хінолінія (Волянський А.Ю.,2002), тощо. Результати цих досліджень, накопичений масив даних з логіко-структурного аналізу звязку “структура-активність-токсичність”, в сукупності з результатами математичного моделювання та прогнозування антибактерійних властивостей гетероциклічних сполук, дозволяють вважати обрані речовини потенційно перспективним обєктом. Крім того, акридин та ряд його відомих похідних (профлавин, акрифлавин, ріванол та ін.) тропні до нуклеїнових кислот, наслідком чого є певні біологічні ефекти, що, в першу чергу, стосуються екстрахромосомних генетичних детермінант та, відповідно, мають вплив на адаптаційні процеси в мікробних популяціях. Таким чином, актуальність обраного напрямку визначається загальною тенденцією до загострення комплексу проблем, повязаних з еволюціонуванням патогенної та умовно-патогенної мікрофлори в напрямку пристосування до дії протимікробних засобів (широке розповсюдження шпитальних полірезистентних штамів мікроорганізмів, загальна тенденція до хронізації патології мікробного ґенеза, виникнення атипових клінічних форм перебігу інфекційних захворювань, зниження терапевтичної ефективності існуючих антибактерійних препаратів та постійна необхідність оновлення їх арсеналу).У вступі проаналізовано стан проблеми пошуку нових протимікробних сполук і викладено сутність мети та наукових завдань, які розвязувались при виконанні дисертаційної роботи, обґрунтовано актуальність теми дисертації, визначено звязок роботи з державними науковими програмами і темами, розкрито наукову новизну і практичне значення здобутих результатів, апробацію результатів дисертації, вказано її обсяг і структуру. У першому розділі подано огляд літератури, в якому стисло викладено і проаналізовано відомості що до основних напрямків фармакологічного скринингу в рядах похідних акридину та фенантридину, їх протимікробної активності, механізмів реалізації біологічних ефектів відомих похідних акридину, повязаних з їх тропністю до ДНК. Найбільший відсоток (80 - 100%) речовин з активністю першого рівня спостерігався серед четвертинних солей акридину із залишком диметилетилену, четвертинних солей n-диметиламінобензиліденоксотетрагідроакридину, n-диметиламінобензиліденоксотетрагідрофенантри-дину та четвертинних солей n-диметиламінофенілімінотетрагідрофенантридину. Найнижчий рівень активності похідних акридину та фенантридину спостерігався по відношенню до P.aeruginosa, - лише дві сполуки, що належали до четвертинних солей n-диметиламінобензиліденоксотетрагідроакридину були активними в концентрації 62,4 мкг/мл.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ