Производные бензимидазола – модуляторы рецепторов биологически активных веществ - Автореферат

Известно, что более половины всех зарегистрированных лекарственных средств, реализуют свой эффект посредством действия на рецепторы биологически активных веществ, в частности суперсемейства G-протеин сопряженных рецепторов (Cavasotto C.N. et al., 2003; ElefsiniotiТак, например, описаны бензимидазолы - антагонисты гистаминовых Н1-(Cuberes M.R. et al., 1997; Kobayashi T. et al., 1998; Спасов А.А. и др., 2000, 2001), Н2-(Katsura Y. et al., 1992; Nawrocka W., 1996), Н3-(Mor M. et al., 2004; Rivara M. et al., 2005) и Н4-рецепторов (Terzioglu N. et al., 2004), парциальные агонисты серотониновых 5-HT1A-(Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), антагонисты 5-НТ3-(Fujikawa M. et al., 2001; Venkataraman P., et al., 2002; Cooper M. et al., 2002; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), агонисты и антагонисты 5-HT4-рецепторов (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2002, 2003; Lelong V. et al., 2003). Результаты доклинического изучения соединений с Р2Y1-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляющих выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяют рассматривать данные соединения в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1-и N9-замещенным имидазо[1,2-а]бензимидазола, N1-и N9-замещенным 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, N4-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола, N1-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N1,N3-замещенным 2-иминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Н1-, Н2-и Н3-, серотониновых 5-НТ2-и 5-НТ3-, а также пуриновых Р2Y1-рецепторов. N9-замещенными имидазо[1,2-а]бензимидазола (I) - 59 соединений, N1-замещенными имидазо[1,2-а]бензимидазола (II) - 19 соединений, N9-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (III) - 7 соединений, N4-замещенными 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола (IV) - 3 соединения, N1-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (V) - 10 соединений, N1-замещенными 2-аминобензимидазола (VI) - 11 соединений, 2,5-замещенными бензимидазола (VII) - 13 соединений и N1,N3-замещенным 2-иминобензимидазолина (VIII) - 14 соединений. При исследовании влияния производных бензимидазола на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н2-рецепторов у 83% веществ было выявлено ингибирующее влияние на положительный хронотропный эффект селективного агониста гистаминовых Н2-рецепторов, при этом лишь одно вещество было по величине соответствующей активности эквивалентно эталонному препарату циметидину, и одно - было активнее в 2,5 раза. разница показателей РА10 и РА2, характеризующая характер антагонизма к данному подтипу рецепторов, составила 1,24 и 1,05, соответственно, что можно расценивать как показатель конкурентности проявляемого Н2-антагонизма.Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1-и N9-замещенным имидазо[1,2-а] и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а] бензимидазола, N4-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола, N1-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N1,N3-замещенным 2-аминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Н1, Н2 и Н3, серотониновых 5-НТ2 и 5-НТ3, а также пуриновых Р2Y1-рецепторов. К структурным особенностям частного характера, отражающим способность производных бензимидазола демонстрировать рецепторную активность, относятся: - для веществ, способных взаимодействовать с катионными рецепторами биогенных аминов - гистамина и серотонина, обязательное присутствие в структуре азотсодержащего структурного дескриптора: третичной аминогруппы - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Н1-, Н2-и серотониновым 5-НТ2-, 5-НТ3-рецепторам, и/или иминогруппы, в том числе и в составе пятичленного гетероароматического цикла - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Н2-, Н3-и серотониновым 5-НТ2-рецепторам; N9-замещенное имидазо[1,2-а]бензимидазола - соединение РУ-64 подавляет эффект селективного Н2-агониста на изолированных предсердиях морской свинки, в 2,8 раза превышая по активности антагонист Н2-рецепторов циметидин; в условиях in vivo соединение РУ-64: угнетает базальную и стимулированную кислотопродукцию в 1,5-7 раз сильнее циметидина, и в равной степени с фамотидином; на различных экспериментальных моделях эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка предупреждает развитие повреждений в 5-26 раз превосходя циметидин, и в 1,5-2 раза - фамотидин.