Прогностично-діагностичне значення апеліну-13 та поліморфізму генів VDR, LCT та FDPS в розвитку остеоартроза на тлі ожиріння у осіб молодого віку - Диссертация

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Прогностично-діагностичне значення апеліну-13 та поліморфізму генів VDR, Lcttafdps в розвитку остеоартроза на тлі ожиріння у осіб молодого вікуNF-KB - ядерний фактор каппа B TGFB - трансформуючий ростовий фактор бета VDR - ген рецептора вітаміну D W - індекс WOMAC ? - сила впливу фактору ІМТ - індекс маси тілаМетаболічні та структурні зміни, що відбуваються в різних тканинах суглоба й обумовлюють його прогресування, відображають не тільки складність патогенезу ОА, а й визначають гетерогенність самого захворювання, на яку, в свою чергу, впливають різні фактори ризику розвитку хвороби: вік, стать, спадкова схильність, надлишкова вага, травми, професійні фактори, супутні захворювання та інші [48]. Серед них виділяють:системні (стать, раса, гормональний статус, генетичні фактори, мінеральна щільність кістки), локальні (травми, слабкість мязів, порушення осі суглоба, аномалії розвитку кістково-мязової системи, такі, якгіпермобільність, дисплазія суглобів) і зовнішні (ожиріння, специфічні навантаження, професійні фактори) [218]. Однак, невирішеними на даний момент є питання визначення впливу поліморфізму генів вітаміну D (VDR), лактази (LCT) та фарнезіл-дифосфатсинтази (FDPS) на перебіг ОА та ожирінняу осіб молодого віку, дослідження взаємозвязків між ними та вмістом адипоцитокінуапеліну-13, що дозволить прогнозувати ризик розвитку порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини (СФСКТ) у цих пацієнтів. Дослідити сироватковий вміст адипоцитокіну апеліну-13 у хворих з остеоартрозом і ожирінням та встановити взаємозвязки між рівнем адипокіну, стадією ожиріння, показниками альго-функціональної активності, рентгенологічною стадією остеоартрозу та ступінем порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини. Визначення поліморфізму генів VDR, LCT та FDPS у обстежених пацієнтів дозволяє підвищити якість прогнозування та ранню діагностику порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини, що може бути використано лікарями практичної ланки охорони здоровя для розробки заходів індивідуальної профілактики та удосконалення комплексного лікування остеоартрозу в осіб молодого віку з надлишковою масою тіла та ожирінням.Медико-соціальні показники Європи і США свідчать про збільшення частки пацієнтів на ОА, що повязують зі зростанням кількості осіб віком понад 60 років, у яких захворювання реєструється майже у 80% випадків. На ранній стадії ОА, як правило, у місцях максимального навантаження утворюються локальні зони розмякшення хряща, на більш пізніх стадіях відбувається фрагментація, утворюються вертикальні тріщини в ньому; місцями хрящ зневапнюється. Таким чином, патологічні процеси у суглобі при ОА мають ряд ланцюгів: розвиток асептичного запалення (цитокіновий каскад); зменшення синтезу протеогліканів; зниження гідрофільності, підвищення вязкості основної речовини; загибель частини хондроцитів; формування «замкнутого кола» (загибель хондроцитів - дефіцит матриксу); патохімічні зміни синовіальної рідини; активація протеолітичних ферментів; дефекти суглобових поверхонь;реактивне склерозування (субхондральний остеосклероз);фіброзно-склеротичні зміни капсули; формування остеофітів [246]. За даними В.В.Поворознюка, ознаки системного ОП і клініко-рентгенологічні симптоми гонартроза виявляються у 14,3% жінок у віковій групі 40-44 роки [240].До 50 років у чоловіків частіше зустрічається коксартроз, тоді як після 50 років у жінок частіше спостерігається гонартроз, ОА суглобів кисті і стоп [241]. В ході Роттердамського проспективного дослідження (Rotterdam Study), в якому взяли участь 1723 особи, було вивчено взаємозвязок між МЩКТ в області шийки стегнової кістки і рентгенологічними проявами коксартроза за критеріями Kellgren і Lawrence [100,222].Доведено достовірний взаємозвязок коксартроза у жінок з високою МЩКТ (показник підвищено на 3-8%), а також виявлено прогресування хвороби з підвищенням МЩКТ [45].Адипоцити - функціональні одиниці жирової тканини, що є джерелом ФНП-а, інгібітора активатора плазміногену-1(ІАП-1), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), лептину, інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1), ангиотензиногену,трансформуючого ростового фактору-?1, лептину, апеліну та інших гормоноподібних речовин, які впливають на інсулінові рецептори, що призводить до розвитку ІР [28, 108]. Незважаючи на те, що апелін і APJ-рецептори широко експресуються в тканинах, його патофізіологічна дія залишається не зясованою [200]. Слід зазначити, що система «апелін - APJ-рецептори» може бути залучена до модуляції вільнорадикального окиснення в ендотелії та формуванні атеросклеротичних бляшок в серцевих судинах. Було встановлено, що у мишей з дефіцитом APJ-рецепторів та АРОЕ, що отримували їжу з високим вмістом холестерину, розміри атеросклеротичної бляшки були значно меншими, ніж в групі мишей з дефіцитом АРОЕ без різниці по концентрації ХС [79].

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ СУКУПНОГО ПЕРЕБІГУ ОСТЕОАРТРОЗУТАОЖИРІННЯ

1.1 Патогенетичні складові остеоатрозу

1.2 Мінеральна щільність кісткової тканини при остеоартрозі та остеопорозі

1.3 Участь жирової тканини в гормональній регуляції остео- і артрогенезу

1.4 Роль поліморфізму генів у формуванні остеопенічних станів у пацієнтів на остеоартроз

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

РОЗДІЛ 3. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ

РОЗДІЛ 4. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

4.1 Вміст та роль апеліну-13 в розвитку остеоартроза у осіб молодого віку та визначення взаємозвязку адипокіну з основними клінічними проявами захворювання

4.2 Особливості перебігу остеоартрозу в стратифікованих клінічних групах залежно від поліморфізму генів VDR, LCT та FDPS

4.3 Роль поліморфізму гена рецептора вітаміна D в перебізі остеоартрозу і ожиріння у осіб молодого віку

4.4 Генотипічні співвідношення гена лактази у пацієнтів молодого віку з остеоартрозом та ожирінням

4.5 Клінічні прояви перебігу остеоартрозу на тлі ожиріння у осіб молодого віку при наявності патологічних варіантів поліморфізму генів VDR та LCT

РОЗДІЛ 5. КЛІНІКО-ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ АПЕЛІНУ-13 ПРИ РІЗНИХ ВАРІАНТАХ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНІВ VDR ТА LCT У МОЛОДИХ ОСІБ З НАДЛИШКОВОЮ МАСОЮ ТІЛА ТА ОЖИРІННЯМ

5.1 Вміст апеліну-13 у хворих молодого віку з остеоартрозом та ожирінням залежно від поліморфізму генів рецептора вітаміну D та лактази

5.2 Структурно-функціональний стан кісткової тканини у хворих на остеоартроз в залежності від поліморфізму «генів-маркерів» остеопорозу та сироваткового рівня апеліну-13

5.3 Вплив поліморфізму генів рецептора вітаміну D та лактази на ступінь деградації суглобового хряща та рівень альго-функціональних порушень у осіб молодого віку з остеоартрозом та ожирінням в залежності від рівня апеліну-13

5.4 Рівень апеліну-13 у пацієнтів молодого віку з остеоартрозом при наявності патологічних варіантів поліморфізму генів VDR та LCT

РОЗДІЛ 6. ПРОГНОСТИЧНЕ ТА ДИФЕРЕНЦІЙНО-ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНИХ ФАКТОРІВ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ОСТЕОПЕНІЧНИХ СТАНІВ У ОСІБ МОЛОДОГО ВІКУ З ОСТЕОАРТРОЗОМ ТА ОЖИРІННЯМ

ВИСНОВКИ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

APJ-рецептори - рецептори апеліну

АРОЕ - ген, що провокує підвищене вироблення тригліцеридів

D2 - ергокальциферол

D3 - холекальциферол

DEXA - двухенергетична рентгенівська абсорбциометрія

FDPS - ген фарнезіл-дифосфатсинтази

I - інформативність фактора

IFN? - гамма-інтерферон

IGF-1 - інсуліноподібний фактор росту-1

LCT, LPH,МСМ6 - ген лактази