Пошук речовин з антирадикальною і антиперекисною активністю серед похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну - Автореферат

Академія медичних наук УкраїниРоботу виконано на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету МОЗ України Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Дунаєв Віктор Володимирович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фармакології Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мохорт Микола Антонович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу фармакології серцево-судинних засобів доктор медичних наук, професор Степанюк Георгій Іванович, Вінницький національний медичний університет ім. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Здатність антиоксидантів інгібувати вільнорадикальне окиснення (ВРО), стабілізувати структуру і функції клітинних мембран, і завдяки цьому створювати оптимальні умови для гомеостазу клітин і тканин, дає патогенетичне обґрунтування до застосування їх в кардіологічній, неврологічній, офтальмологічній, геронтологічній практиці для профілактики та лікування атеросклерозу, гепатиту, інфаркту міокарда, мозкових інсультів тощо (А.А. На сьогоднішній день у клінічній практиці знайшли застосування такі антиоксиданти як емоксипін, мексидол, дибунол, похідні а-токоферолу, тіотриазолін, ліпін та ін. Однак, незважаючи на застосування у клінічній практиці як класичних антиоксидантів, так і препаратів, що проявляють антиоксидантну дію, вибір засобів антиоксидантної терапії обмежений внаслідок їх недостатньої ефективності та наявності побічних дій (Д. Згідно з метою дослідження вирішувалися наступні задачі: Провести пошук речовин з антиоксидантною активністю у ряду N-(4-хіназоліл)аміноалкілкарбонових кислот, N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот, 2-R2-6-R3-8-R4-3H-хіназолон-4-іл-3-а(b)-алкілкарбонових кислот та їх солей у дослідах in vitro при ферментативному і неферментативному ініціюванні ВРО та по інгібуванню супероксидрадикалу; В дослідах in vitro встановлено, що із 42 сполук 5 речовин виявляють антиоксидантну активність і по ступені зниження МДА та супероксидрадикалу перевищують еталонні антиоксиданти (дибунол, а-токоферол, метіонін та сечовину), а моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хінолон-4-іл-3-оцтової кислоти ("Нітрокол") проявляє найбільш високу антиоксидантну дію.Експериментальну патологію відтворювали на моделях загальноприйнятих гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) - одно і двобічної перевязки загальної сонної артерії та введення аутокрові, взятої із хвостової вени щурів та стегнової вени собак в область внутрішньої капсули головного мозку (Б.Б. Досліджувались такі препарати: пірацетам в дозі 250 мг/кг, дибунол - 50 мг/кг, ?-токоферол - 50 мг/кг, моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти (“Нітрокол”) - 50 мг/кг, 42 нові сполуки - похідні хіназоліну різних хімічних структур, синтезовані на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету. Препарати вводили щурам внутрішньоочеревинно (пірацетам, “Нітрокол”) та per os (?-токоферол, дибунол), собакам внутрішньовенно (пірацетам, “Нітрокол”) та підшкірно (дибунол) в лікувальному режимі протягом 4 діб протягом експерименту. Пошук антиоксидантної активності проводили серед 42 сполук, які мають наступну хімічну структуру: N-(4-хіназоліл)аміноалкілкарбонові кислоти (1.1-1.4), N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонові кислоти (2.1-2.5), 2-R2-6-R3-8-R4-3(Н)-хіназолон-Чіл-3-?(?)-карбонові кислоти (3.1-3.9), солі N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот (4.1-4.18), солі 2-R2-6-R3-8-R4-3(Н)-хіназолон-4-іл-3-?(?)-карбонових кислот (5.1-5.6, схема 1). Дослідженями серед солей цих кислот показано, що всі одержані сполуки проявляють АОА, яка по силі дії перевищує активність як еталонів порівняння (унітіол), так і АОА відповідних кислот.Вперше в результаті досліджень in vitro та in vivo у ряду похідних N-(4-хіназоліл)аміноалкіл(арил)карбонових кислот і 2-R2-6-R3-8-R4-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-карбонових кислот виявлена речовина моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти яка проявляє виражену антиоксидантну і нейропротективну дію. Фармакологічним скринінгом антиоксидантної активності в дослідах in vitro серед 42 похідних N-(4-хіназоліл)аміноалкіл(арил)карбонових кислот і 2-R2-6-R3-8-R4-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-карбонових кислот було відібрано 5 речовин (4.1, 4.10, 4.17, 5.2, 5.5), які за силою антиоксидантної дії перевершували (р<0,05) еталони порівняння (а-токоферол, дибунол, метіонін, унітіол, сечовина) для подальших досліджень. Солі N-(4-хіназоліл)амінобензойних (4.1, 4.10, 4.17), (3Н)-хіназолон-4-іл-3-(5.2) і 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтових (5.5) кислот у дозі 1/50 ЛД50 при внутрішньочеревинному введенні щурам з експериментальною ішемією головного мозку знижують накопичення продуктів ВРО (ДК, ТК, МДА), підвищують активність СОД, каталази, ГПР, посилюють енергопродукцию АТФ і знижують гіперферментемію ВВ-КФК у головному мозку (р<0,05).

Основний зміст роботи