Порушення легеневого сурфактанту у хворих на хронічний гломерулонефрит та їх корекція - Автореферат

Для контролю за станом легеневого сурфактанту з успіхом можна використовувати метод міжфазної тензіореметрії конденсату вологи повітря, що видихується (КВВП) (Синяченко О.В. та ін., 2000, 2001; Kazakov V.N. et al., 2000), а відновлювати порушені фізико-хімічні властивості даної біологічної рідини при ХГН (а значить, властивості легеневого сурфактанту) здатно застосування есенціальних фосфоліпідів і синглетного кисню. Дослідити у тварин з експериментальним гломерулонефритом гомогенати легеневої тканини за даними міжфазної тензіометрії і біохімічними показниками (ліпіди, перекисне окислення ліпідів, ферменти антиоксидантного захисту). Визначити у хворих на ХГН особливості змін поверхневого натягу, кута нахилу, вязко еластичності та релаксації КВВП з різним клініко-лабораторним і морфологічним варіантом захворювання (нефротичним і сечовим синдромами, кризом відривання ниркового трансплантату і ХНН, мезангіопроліферативною і мезангіокапілярною формами хвороби). Застосувати в комплексному лікуванні хворих на ХГН есенціальні фосфоліпіди (поверхнево-активні речовини) і синглетно-кисневу терапію (СКТ), встановити їх ефективність, показання до використання, вплив на фізико-хімічні й біохімічні параметри КВВП, що відображають стан легеневого сурфактанту, а також гемодинаміку малого кола кровообігу. Вперше в КВВП хворих на ХГН і гомогенатах легеневої тканини експериментальних тварин досліджено небілкові азотисті сполуки, метаболіти оксиду азоту, ліпіди, продукти перекисного окислення ліпідів і ферменти антиоксидантної системи захисту, що визначають стан легеневого сурфактанту.Нефротичний синдром визначався великою протеїнурією (понад 3,5 г/доб), або селективною альбумінурією, або неселективною з наявністю у сечі a1-, a2-, b-, g-глобулінів, що було більш притаманне хворим з мезангіокапілярним варіантом захворювання, гіперхолестеринемією (понад 6,5 ммоль/л), набряками. Задишка була притаманна і хворим зі збереженою функцією нирок, але з наявністю артеріальної гіпертензії й нефротичного синдрому з периферичними набряками. Середній рівень в крові креатиніну складав 209,4±9,77 мкмоль/л, сечовини - 10,8±1,06 ммоль/л, сечової кислоти - 429,2 ±7,47 мкмоль/л, параметри кліренсу креатиніну - 52,9±0,83 мл/хв, кліренсу сечовини - 48,0±3,15 мл/хв, кліренсу сечової кислоти - 7,5±0,62 мл/хв (у здорових людей контрольної групи ці показники відповідно складали 81,4±0,68 мкмоль/л, 6,9±0,27 ммоль/л, 316,3±8,10 мкмоль, 134,1±3,11 мл./хв, 75,9±3,25 мл/хв, 10,6±0,49 мл/хв; всі відмінності статистично достовірні). У хворих на ХГН поверхневий натяг КВВП становить 51,2±0,93 МН/м, кут нахилу 379,1±26,97 МНМ-1с1/2, модуль вязкоеластичності 40,3±1,37 МН/м, час релаксації 416,0±37,70 с. У контрольній групі поверхневий натяг, кут нахилу кривої, модуль вязкоеластичності і час релаксації становлять 55,8±0,68 МН/м, 371,2±9,17 МНМ-1с1/2, 26,9±1,95 МН/м і 589,1±92,16 с, а у таких хворих відповідно 50,4±5,56 МН/м, 365,7±116,4 МНМ-1с1/2, 39,5±3,45 МН/м і 570,2±130,63 с.Досягнуто розвязання конкретного науково-практичного завдання, яке стосується покращення діагностики порушень легеневого сурфактанту у хворих на ХГН з різним клініко-лабораторним перебігом захворювання, а також корекції цих зрушень за допомогою ессенціальних фосфоліпідів і СКТ. У хворих на ХГН спостерігається патологія легень, яка характеризується змінами малого кола кровообігу, відбуваються якісні і кількісні зміни легеневого сурфактанту, що доводиться вивченням гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом. Показники КВВП у хворих на ХГН визначаються наявністю нефротичного синдрому і інтерстиціального набряку легень при термінальній ХНН та кризі відривання ниркового трансплантату, характером артеріальної гіпертензії і морфологічним варіантом захворювання. При ХГН стан легеневого сурфактанту не повязаний з параметрами гемодинаміки малого кола кровообігу, але залежить від наявності бронхообструкції, рівнів артеріального тиску, концентрацій в КВВП креатиніну, сечовини, продуктів метаболізму оксиду азоту (нітритів/нітратів) і холестерину.

Клінічна характеристика хворих. ХГН характеризувався наявністю протеїнурії від 0,6 г/доб до 14,3 г/доб, підвищенням рівнів b2-мікроглобулінурії (від 0,04мг/л до 0,2 мг/л), фібронектинурії (від 0,48 мкг/мл до 0,62 мкг/мл, лімфоцитурії від 1000 в мкл до 10000 в мкл, еритроцитурії (від 1500 в мл до цілого поля зору при мікроскопії). Нефротичний синдром визначався великою протеїнурією (понад 3,5 г/доб), або селективною альбумінурією, або неселективною з наявністю у сечі a1-, a2-, b-, g-глобулінів, що було більш притаманне хворим з мезангіокапілярним варіантом захворювання, гіперхолестеринемією (понад 6,5 ммоль/л), набряками. ХНН перебігала зі зниженням відносної компактності сечі (менше 1,018), підвищенням концентрації в крові креатиніну (понад 120 мкмоль/л), сечовини (понад 8,5 ммоль/л), сечової кислоти (понад 420 мкмоль/л для чоловіків і 360 мкмоль/л для жінок), зменшенням секреторно-екскреторної функції нирок при радіоренорграфії і, зокрема, хвилинного об?єму канальцівої секреції. При ХНН ІІ ст. з?являлися поліурія (понад 2 л/доб), ніктурія, а при ХНН ІІІ ст. - спрага, нудота, блювота, задишка, кашель, свербіння шкіри. Задишка була притаманна і хворим зі збереженою функцією нирок, але з наявністю артеріальної гіпертензії й нефротичного синдрому з периферичними набряками. Підвищення артеріального тиску перебігало з головним болем, запамороченням, серцебиттям. Середній рівень в крові креатиніну складав 209,4±9,77 мкмоль/л, сечовини - 10,8±1,06 ммоль/л, сечової кислоти - 429,2 ±7,47 мкмоль/л, параметри кліренсу креатиніну - 52,9±0,83 мл/хв, кліренсу сечовини - 48,0±3,15 мл/хв, кліренсу сечової кислоти - 7,5±0,62 мл/хв (у здорових людей контрольної групи ці показники відповідно складали 81,4±0,68 мкмоль/л, 6,9±0,27 ммоль/л, 316,3±8,10 мкмоль, 134,1±3,11 мл./хв, 75,9±3,25 мл/хв, 10,6±0,49 мл/хв; всі відмінності статистично достовірні). У 23,1% хворих був зареєстрований нормальний артеріальний тиск, у 23,5 % - минуща, у 30,5 % стійка, у 13,2 % некоригована артеріальна гипертензія. Різниця в рівнях систолічного, діастолічного, пульсового, середнього і редукованого артеріального тиску у хворих чоловіків і жінок за критерієм Стьюдента складали від 0,33 (р=0,744) до 1,37 (р=0,169).

Патогенетичне значення змін фізико-хімічного стану легеневого сурфактанту при хронічному гломерулонефриті. Якщо у інтактних тварин показники ПН1, ПН2 і ПН3 гомогенату легеневої тканини складають відповідно 69,0±0.53 МН/м, 60,5±0,26 МН/м і 49,8±0,42 МН/м, то у щурів з експериментальним гломерулонефритом вони достовірно вищі. Підвищення цих параметрів динамічної міжфазної тензіометрії свідчить про зменшення легеневого сурфактанту.

У хворих на ХГН поверхневий натяг КВВП становить 51,2±0,93 МН/м, кут нахилу 379,1±26,97 МНМ-1с1/2, модуль вязкоеластичності 40,3±1,37 МН/м, час релаксації 416,0±37,70 с. Статистично достовірні відмінності кута нахилу тензіореограм у хворих різної статі фактично відсутні. У чоловіків і жінок відзначено підвищення вязкоеластичності, а зниження поверхневого натягу зареєстровано тільки у чоловічій групі обстежених хворих.

Нефротичний синдром у порівнянні з сечовим супроводжується ще більшим пригніченням поверхневого натягу, що зумовлено збільшенням у волозі повітря, що видихується, білкових і ліпідніх сурфактантів (поверхнево-активних речовин).

Оскільки всі хворі з кризом відривання ниркового трансплантату були представниками чоловічої статі, то фізико-хімічні параметри КВВП у них порівнювали з аналогічними саме у здорових чоловіків. У контрольній групі поверхневий натяг, кут нахилу кривої, модуль вязкоеластичності і час релаксації становлять 55,8±0,68 МН/м, 371,2±9,17 МНМ-1с1/2, 26,9±1,95 МН/м і 589,1±92,16 с, а у таких хворих відповідно 50,4±5,56 МН/м, 365,7±116,4 МНМ-1с1/2, 39,5±3,45 МН/м і 570,2±130,63 с.

Фізико-хімічні параметри КВВП мало залежать від наявності або відсутності у хворих ХНН. Разом з тим, згідно із збільшенням ступеня ХНН поверхневий натяг спочатку меншає, потім збільшується, а потім знову знижується на тлі протилежної динаміки кута нахилу тензіограм і часу релаксації. У хворих з ХНН ІІІСТ. без інтерстиціального набряку легень показники вязкоеластичності і релаксації відповідно становлять 40,1±6,26 МН/м і 368,5±78,33 с, тоді як з набряком легень 32,4±5,17 МН/м і 640,2±103,24 с.

Параметри поверхневого натягу, вязкоеластичності та релаксації КВВП при різному ступені артеріальної гіпертензії змінюються відповідно до зростання ступеня ХНН. Кут нахилу кривої тензіограм має свою особливість: згідно з погіршенням характеру артеріальної гіпертензії показники все більш і більш меншають. Так, при нормальному артеріальному тисці кут нахилу вище, ніж у здорових, при скороминущому і стійкому підвищенні такий же, а при некоригованому - нижче.

У хворих на мезангіопроліферативний ХГН показники поверхневого натягу, кута нахилу, модуля вязкоеластичності і часу релаксації становлять 48,1±1,40 МН/м, 437,9±26,58 МНМ-1с1/2, 44,8±1,39 МН/м і 426,0±36,32 с, тоді як у пацієнтів з мезангіокапілярним відповідно 42,8±1,94 МН/м, 483,1±71,72 МНМ-1с1/2, 43,8±5,46 МН/м, 211,2±13,88 с. Вік пацієнтів визначає показники поверхневого натягу, кута нахилу тензіограм і вязкоеластичності, наявність артеріальної гіпертензії й її характер - кута нахилу, морфологічний варіант захворювання - час релаксації. Стать хворих і характер ХНН мало впливають на фізико-хімічні параметри КВВП.

Вивчення чинники, які впливають на фізико-хімічний стан конденсату вологи видихуваного повітря у хворих на хронічний гломерулонефрит. Міжфазні тензіограми гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом в області коротких і середніх часів існування поверхні залежать від вмісту холестерину. З фосфоліпідами частково повязані ПН1 і ПН2, а із вмістом загальних ліпідів - лише поверхневий натяг при t=0,01 с. У інтактних тварин фосфоліпіди в легеневій тканині зворотно корелюють з параметрами ПН. Дієнові конюгати ніяк не визначають показники динамічних міжфазніх тензіограм гомогената легеневої тканини, тоді як рівень малонового діальдегіду має невеликий прямий кореляційний звязок з параметрами поверхневого натягу при t=0,01 с.

Активність супероксиддисмутази в гомогенатах легеневій тканини експериментальних тварин різко знижується. Звертає на себе увагу високий різнонаправлений кореляційний звязок активності супероксиддисмутази і глутатіонпероксидази з параметрами ПН2. Каталаза і супероксиддисмутаза (або продукти їх впливу) володіють сурфактантними властивостями по відношенні динамічних міжфазніх тензіограм відповідно при t=0,01 с і t=1 с, тоді як поверхнево-інактивний вплив глутатіонпероксидази адресований параметрам ПН2.

У хворих на ХГН порівняно з контролем спостерігається достовірне збільшення кінцевого діастолічного розміру правого шлуночка і загального легеневого опіру. Кореляційний звязок між гемодинамічними і фізико-хімічними параметрами КВВП відсутній. Якщо у здорових людей показники обєму форсованого видиху за першу секунду становлять 3,2±0,12 л/с, то при ХГН - 3,0±0,11 л/с. Показник достовірно корелює з модулем вязкоеластичності.

З рівнем систолічного і пульсового артеріального тиску у хворих на ХГН співвідноситься кут нахилу кривої тензіограм і вязкоеластичність КВВП, зі середнім тиском - кут нахилу, з редукованим - поверхневий натяг і модуль вязко еластичності. З хвилинним обємом крові і загальним периферичним судинним опором фізико-хімічні показники КВВП не повязані.

Поверхневий натяг КВВП має певну залежність від ступеня креатинінемії, що відповідає змінам даного параметра міжфазної тензіометрії при різних ступенях ХНН. Показники креатиніну в КВВП при ХГН вдвічі більше, ніж у здорових. Також реєструється достовірне збільшення вмісту в повітрі, що видихується, сечовини і сечової кислоти. Концентрації креатиніну і сечовини в КВВП достовірно корелюють з параметрами поверхневого натягу і кута нахилу тензіограм.

У здорових людей вміст метаболітів оксиду азоту (нітритів/нітратів) в КВВП становить 5,1±0,34 мкмоль/л, тоді як у хворих ХГН - 9,6±0,42 мкмоль/л. Активність оксиду азоту в повітрі, що видихується, достовірно прямо корелює з модулем вязко еластичності КВВП і зворотно з часом релаксації. Поверхневий натяг і вязко еластичність КВВП у хворих на ХГН повязані з вмістом у даній біологічній рідині холестерину.

Корекція порушень легеневого сурфактанту при лікуванні хворих на хронічний гломерулонефрит. 75,8 % обстежених хворих в різних комбінаціях отримували антиагреганти (дипіридамол, пентоксифілін), 27,5 % - антикоагулянти (гепарин, фраксипарин), 24,2 % - глюкокортикоїдні гормони (преднизолон, метипред), 18,7 % -імунодепресанти цитотоксичної дії (циклофосфамід, хлорбутін, азатіоприн), 27,5 % - амінохінолінове похідне плаквеніл, 16,5 % - інгибітори циклооксигенази-2 (мелоксикам, німесулід), 46,2 % - вобензим, 51,7 % - інгибітори ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл, лізиноприл, периндоприл), 20,9 % - селективний b1-адреноблокатор небіволол, 13,2 % - антагоністи кальцію (ніфедіпін, амлодіпін, ділтіазем). Показанням для призначення тих або інших препаратів служили клініко-лабораторний варіант ХГН, морфологічна форма захворювання, наявність і рівень гематурії, артеріальної гіпертензії і ХНН. Добова доза гіпотензівних препаратів визначалася рівнем артеріального тиску.

Всіх обстежених хворих в залежності від методів лікування розподілено на дві групи. 1-у (основну) становили 39 (42,9 %) пацієнтів, яким у комплексному лікуванні використовували джерело фосфоліпідніх сурфактантів - есенціале Н (1500-2000 мг/доб) і проводили СКТ. Останню здійснювали за допомогою апарату “Valkion-Polyvalk AB" (Швеція). Протягом 20 днів призначали вживання активованої води й інгаляції активованим повітрям (щодня двічі на добу). Обєм води поступово збільшували від 100 до 200 мл, а час інгаляцій від 3 до 15 хвилин. У випадках нефротичного синдрому активовану воду не застосовували, а при стійкому підвищенні артеріального тиску крім інших гіпотензівних засобів через день додатково використовували 40 мг/доб фуросемиду. У 2-у (контрольну) групу увійшли 52 (57,1 %) пацієнти, що отримували аналогічне лікування, але без есенціале і СКТ.

Основну групу становили 26 (66,7 %) чоловіків і 13 (33,3 %) жінок, а контрольну - відповідно 37 (71,2 %) і 15 (28,9 %). Обидві групи не відрізнялися між собою за статтю, віком, клініко-лабораторним і морфологічним варіантами ХГН, ступеням ХНН, характеррм артеріальної гіпертензії. Окрім того, основна і контрольна групи були однотипові за проведеними методами терапії.

Загальну ефективність терапії ХГН оцінювали через 3-6 місяців від її початку (в середньому через 4,2 місяці). Як “значне поліпшення" трактували динаміку хвороби при зникненні нефротичного синдрому, нормалізації клітинного осаду сечі, артеріального тиску, функції нирок, показників білкового і ліпідного обмінів. Під “поліпшенням" розуміли зменшення протеїнурії в 3 рази і більше, позитивну динаміку перерахованих клініко-лабораторних показників захворювання.

Результати загального лікування хворих на ХГН не залежать від статі пацієнтів, їх віку, клініко-лабораторного варіанту захворювання, наявності артеріальної гіпертензії, загального периферичного судинного опору. На ефективність терапевтичних заходів негативним чином впливають наявність ХНН і мезангіокапілярний варіант ХГН. Загальна ефективність лікування хворих на ХГН залежить від початкових параметрів поверхневого натягу КВВП.

У 1-й групі на тлі проведеного лікування фізико-хімічні показники КВВП відновлювалися, тоді як у 2-й - залишалися без змін. Поверхневий натяг в основній групі підвищувався, а модуль вязко еластичності зменшувався; в контрольній групі ці параметри не змінювалися.

Показники гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих основної і контрольної груп зазнають приблизно однакових змін. Якщо кінцевий діастолічний розмір правого шлуночка в обох групах залишався без змін, то загальний легеневий опір знизився (достовірної динаміки цього показника в процесі терапевтичних заходів не виявлено, але до кінця лікування він вже не відрізнявся від значень у здорових людей). У контрольній групі всі показники азотистого обміну залишалися без змін, тоді як в основній групі рівень креатиніну, сечової кислоти і нітритів/нітратів поменшився. Останні два показники вже статистично достовірно не відрізнялися від значень у здорових людей.

Внаслідок використання в комплексному лікуванні хворих на ХГН ессенціальних фосфоліпідів і синглетно-кисневої терапії зникали задишка, кашель, а при ХНН І ст. клініко-рентгенологічні ознаки інтерстиціального набряку легень. Покращення показників азотистих продуктів в КВВП у хворих основної групи свідчить не лише про позитивні зрушення з боку ЛС, а і про покращення функції нирок. На тлі запропонованої терапії, що спрямована на легеневу патологію, відзначено зниження макрогематурії, периферичних набряків, і навіть нефротичного синдрому. При оцінці віддалених результатів лікування хворі основної групи не вимагали додаткового використання ліків, бо суб?єктивнє і об?єктивне покращення були стійкими. В свою чергу у хворих контрольної групи спостерігалося в термін повторного обстеження або чергове погіршення стану (наявність задишки, кашлю, серцебиття). або виникнення цих ознак захворювання вперше. Хворим контрольної групи додатково призначали бронхолітики, нітрати, інгібіториангіотензинперетворюючого ферменту.Досягнуто розвязання конкретного науково-практичного завдання, яке стосується покращення діагностики порушень легеневого сурфактанту у хворих на ХГН з різним клініко-лабораторним перебігом захворювання, а також корекції цих зрушень за допомогою ессенціальних фосфоліпідів і СКТ.

У хворих на ХГН спостерігається патологія легень, яка характеризується змінами малого кола кровообігу, відбуваються якісні і кількісні зміни легеневого сурфактанту, що доводиться вивченням гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом. Існують високі кореляційні звязки параметрів міжфазніх тензіограм з рівнем у гомогенатах легень ліпідів і продуктів перекисного окислення ліпідів, що асоціюється з локальним станом антиоксидантних систем.

Показники КВВП у хворих на ХГН визначаються наявністю нефротичного синдрому і інтерстиціального набряку легень при термінальній ХНН та кризі відривання ниркового трансплантату, характером артеріальної гіпертензії і морфологічним варіантом захворювання.

При ХГН стан легеневого сурфактанту не повязаний з параметрами гемодинаміки малого кола кровообігу, але залежить від наявності бронхообструкції, рівнів артеріального тиску, концентрацій в КВВП креатиніну, сечовини, продуктів метаболізму оксиду азоту (нітритів/нітратів) і холестерину.

Загальну ефективність лікувальних заходів при ХГН погіршують зниження функціонального стану нирок і мезангіокапілярний морфологічний варіант захворювання, а на її результати позитивно впливають нормальні початкові параметри поверхневого натягу КВВП.

Комплексне лікування хворих на ХГН з використанням ессенціале Н (донатора фосфоліпідних поверхнево-активних речовин) і СКТ призводить до відновлювання фізико-хімічних і біохімічних показників КВВП, що відображають стан легеневого сурфактанту, хоча параметри гемодинаміки малого кола кровообігу при цьому змінюються незначною мірою.

Практичні рекомендації.

У хворих на ХГН зниження поверхневого натягу КВВП 54 МН/м відображають позитивний прогноз подальших терапевтичних заходів.

При ХГН підвищення модуля вязко еластичності >44 МН/м свідчить про наявність бронхоконстрикції, а збільшення показника >31 МН/м у хворих з трансплантованою ниркою може вказувати на розвиток кризу відривання трансплантату. У хворих з ХНН, зумовленої ХГН, зниження вязко еластичності 779 с є проявами інтерстиціального набряку легень.

У хворих на ХГН зниження кута нахилу кривої тензіореограм <259 МНМ-1с1/2 відноситься до несприятливих ознак перебігу артеріальної гіпертензії.

Для корекції порушень системи легеневого сурфактанту при ХГН необхідно протягом 20 діб включення в комплекс лікувальних заходів джерела фосфоліпідніх сурфактантів ессенціале Н (1500-2000 мг/добу) і проведення СКТ. гломерулонефрит легеневий тензіометрія патогенетичний

Щербаков К.С. Межфазная тензиометрия и реометрия конденсата влаги выдыхаемого воздуха // В кн.: Межфазная тензиометрия и реометрия в терапевтической практике / Под ред. В.Н.Казакова, А.Ф.Возианова.-Донецк: Из-во медунивер., 2000. - С.45-53.

Игнатенко Т.С., Щербаков К.С., Дьяков И.Н. Современное патогенетическое лечение нефритов // В кн.: Системная ферментная терапия нефритов / Под ред. О.В.Синяченко, В.Н.Коваленко, Г.А.Игнатенко.-Донецк: Донеччина, 2000. - С.7-34.

Щербаков К.С. Перекисное окисление липидов при нефритах и системная энзимотерапия // В кн.: Системная ферментная терапия нефритов / Под ред. О.В. Синяченко, В.Н. Коваленко, Г.А. Игнатенко. - Донецк: Донеччина, 2000. - С.91-98.

Синяченко О.В., Казаков В.Н., Москаленко В.З., Латышов К.В., Щербаков К.С., Владзимирский А.В. Динамическая межфазная тензиометрия крови и мочи здоровых людей // Лабораторная диагностика.-1998.-Т.6, №4. - С.52-55.

Возианов А.Ф., Казаков В.Н., Синяченко О.В., Файнерман В.Б., Щербаков К.С., Белоконь А.М. Межфазная тензиометрия и реометрия конденсата влаги выдыхаемого воздуха при хроническом гломерулонефрите // Архив клинической и экспериментальной медицины.-1999.-Т.8, №2. - С.130-134.

Синяченко О.В., Щербаков К.С., Владзимирский А.В., Белоконь А.М. Легочный сурфактант и новые подходы к его изучению в клинической практике // Врачебная практика.-1999.-№5. - С.25-30.

Размещено на .ru