Мікробіологічне дослідження антисептичного препарату на основі декаметоксину в несприятливих фізико-хімічних та біологічних умовах, особливості визначення спектру антимікробної дії. Методика кількісного та якісного аналізу компонентів супозиторіїв.
При низкой оригинальности работы "Порівняльне дослідження антимікробних та біологічних властивостей супозиторіїв", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
ІНСТИТУТ МІКРОБІОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ ІМ. І.І.МЕЧНИКОВА АМН УКРАЇНИ ПОРІВНЯЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИМІКРОБНИХ ТА БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ СУПОЗИТОРІЇВНауковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Гордій Кіндратович Палій, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології Вінницького державного медичного університету ім. Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дикий Ігор Леонідович, Національна фармацевтична академія МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології; доктор медичних наук, професор Сидорчук Ігор Йосипович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології. Захист дисертації відбудеться 24 січня 2002 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 64.618.01 при Інституті мікробіології та імунології ім. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту мікробіології та імунології ім.В загальній етіологічній структурі цих захворювань одне з чільних місць зайняли умовно-патогенні мікроорганізми, великий відсоток яких наділений природною стійкістю до лікарських засобів.(С.С.Трушкина, 1999; Л.В.Троян, 2000). В Україні постійно проводять дослідження зі створення нових антисептичних препаратів, проте лише деякі з них впроваджено в медичну практику, налагоджено їх промислове виробництво (А.П.Красильников, 1995; Г.К.Палій, 1997; В.П.Ковальчук, 2000; Т.О.Когет, 2000). В останні роки дослідники все більше приділяють уваги пошукам та розробці антимікробних препаратів, що дозволяють протягом тривалого часу підтримувати ефективні концентрації діючих речовин у вогнищі запалення. До таких лікарських препаратів відносять супозиторії, які містять в собі речовини з різноманітними фармакологічними властивостями. Створення антисептичних супозиторних лікарських форм на гідрофільній основі відкриває сприятливу перспективу для насичення фармацевтичного вітчизняного ринку антимікробними препаратами.Для розвязання поставлених задач нами проведено вивчення протимікробних та біологічних властивостей супозиторіїв з декаметоксином та бензалконію хлоридом. Декаметоксин - [1,10-Декаметилен-біс (N,N-диметилментоксикарбонілметил) амонію дихлорид], належить до групи бісчетвертинних амонієвих сполук. Для виготовлення супозиторіїв нами було використано гідрофільну желатино-гліцеринову основу, яка складається із природних компонентів: желатину медичного або харчового, гліцерину та води. Для вивчення порівняльної антимікробної активності нами було використано супозиторії “Фарматекс” (виробник Innotech International, Франція), активною речовиною у складі яких є бензалконію хлорид. Супозиторії з декаметоксином для досліджень готували методом виливання за наступним прописом: Декаметоксину 0,005 г (ФС 42У-46-152-97) (0,125%).Вивчення антимікробної активності супозиторіїв десептол проводили в порівняннні з декаметоксином та супозиторіями фарматекс з бензалконію хлоридом. Результати дослідження чутливості клінічних штамів мікроорганізмів показали високу антимікробну активність щодо них як у декаметоксину, так і у десептолу. Крім оцінки антимікробної активності субстанції декаметоксину та супозиторіїв десептол нами проведено порівняльне вивчення протимікробних властивостей супозиторіїв десептол та фарматекс, що містять бензалконію хлорид. Утворення резистентних варіантів мікроорганізмів до декаметоксину в порівнянні з декаміном показало, що після 40 пасажів вона була нижчою для E.coli 0-124 в 4 рази, для C.albicans 43 - в 2 рази та для S.aureus 209Р - в 2 рази. Порівняльне дослідження чутливості мікроорганізмів до антисептичних препаратів показало, що резистентність тест-штамів до декаміну не супроводжувалась розвитком перехресної стійкості до декаметоксину та десептолу, і навпаки резистентні варіанти мікроорганізмів до декаметоксину і десептолу зберігали чутливість до декаміну.На основі аналізу здобутих результатів досліджень зроблені наступні наукові висновки: Всебічне вивчення біологічної активності супозиторіїв з декаметоксином на гідрофільній основі дозволило створити новий вітчизняний препарат, застосування якого зможе покращити якість лікування гнійно-запальних захворювань геніталій у жінок. Дослідження антимікробних властивостей декаметоксину та супозиторіїв десептол дозволило встановити у них високу протимікробну активність. Супозиторії десептол ефективно діють на стафілококи (МБЦК - 0,12-3,9 мкг/мл), вегетативні форми спороутворюючих бацил (МБЦК - 15,6-62,5 мкг/мл), ентеробактерії (МБЦК - 7,8-62,5 мкг/мл), псевдомонади (МБЦК - 62,5 мкг/мл), кандиди (МФЦК - 15,6 мкг/мл). Супозиторії десептол мають значно вищу протимікробну дію порівняно з фарматексом з бензалконію хлоридом. Госпітальні полірезистентні до антибіотиків мікроорганізми зберігають високу чутливість до супозиторіїв десептол.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
1. Оцінка властивостей антимікробних препаратів. Вивчення антимікробної активності супозиторіїв десептол проводили в порівняннні з декаметоксином та супозиторіями фарматекс з бензалконію хлоридом. Отримані результати наведені в табл. 1.
Декаметоксин та десептол проявляли згубну дію на грампозитивні та грамнегативні бактерії, а також дріжджоподібні гриби роду Candida. Найбільшу чутливість до досліджуваних препаратів було виявлено у стафілококів, для яких МБЦК препаратів становила 0,06-3,9 мкг/мл. Достатньо високою була активність декаметоксину та десептолу щодо вегетативних форм деяких спороутворюючих мікроорганізмів, наприклад B. subtilis (МБЦК - 15,6 мкг/мл) та B.cereus (МБЦК - 15,6 мкг/мл).
Для C. albicans концентрація препаратів, що призводила до їх загибелі дорівнювала також 15,6 мкг/мл. В процесі вивчення активності декаметоксину та десептолу встановлено їх ефективність щодо музейних штамів ентеробактерій та псевдомонад. Серед представників родини Enterobacteriaceae найбільш чутливими до досліджуваних препаратів були ешерихії (МБЦК - 7,8-31,2 мкг/мл), клебсієли (МБЦК - 31,2 мкг/мл), сальмонели (МБЦК - 15,6-31,2 мкг/мл). Враховуючи збільшення кількості гнійно-запальних інфекцій, що викликає грамнегативна флора та гриби роду Candida, нами було досліджено антимікробну активність десептолу та декаметоксину щодо клінічних ізолятів ентеробактерій, псевдомонад та кандид. Результати дослідження чутливості клінічних штамів мікроорганізмів показали високу антимікробну активність щодо них як у декаметоксину, так і у десептолу.
Таблиця 1 - Антимікробна активність супозиторіїв десептол щодо музейних штамів мікроорганізмів різних таксономічних груп (мкг\мл)
Крім оцінки антимікробної активності субстанції декаметоксину та супозиторіїв десептол нами проведено порівняльне вивчення протимікробних властивостей супозиторіїв десептол та фарматекс, що містять бензалконію хлорид. Результатами досліджень встановлено, що бактерицидна активність супозиторіїв фарматекс для переважної більшості стафілококів, була нижчою порівняно з десептолом в 2-16 разів і становила 0,12-7,8 мкг/мл. Висока антистафілококова активність стала підставою для розширення вивчення антимікробної дії препаратів стосовно інших видів бактерій, зокрема грамнегативних. Щодо ентеробактерій супозиторії фарматекс з бензалконієм хлоридом дещо поступалися активності десептолу. Так, антимікробна активність фарматексу щодо музейних та клінічних штамів ентеробактерій була нижчою, порівняно з десептолом, в 2-32 разів (МБЦК фарматексу для ентеробактерій становила 125-250 мкг/мл). Крім того, у супозиторіїв десептол було виявлено більш виражену протигрибкову активність, порівняно з препаратом порівняння. Так, фунгіцидна активність фарматексу для клінічних ізолятів дріжджоподібних грибів роду Candida була меншою в 2-8 разів і становила 20,8-62,5 мкг/мл. Підводячи підсумок, потрібно підкреслити, що супозиторії десептол характеризувються високою антимікробною активністю, що дає підстави для подальшого всебічного клінічного їх вивчення.
Взаємодія мікроорганізмів і антисептиків в умовах макроорганізму в присутності факторів, які можуть впливати на активність антимікробних сполук, може змінюватись в широких межах. Тому було цікавим вивчити вплив РН середовища і мікробного навантаження на антимікробну активність декаметоксину в супозиторній лікарській формі. Результати дослідження показали, що мала місце тенденція до незначного зниження активності препарату у слабокислому середовищі і збільшення її у слабо-лужному середовищі. Вивчення активності антимікробних препаратів в умовах різного мікробного навантаження дозволило встановити, що підвищення посівної дози мікроорганізмів на 3 lg супроводжувалось зменшенням активності препарату в 2-4 разів. Проте, зниження посівної дози на 6 lg сприяло підвищенню його активності в 2-32 разів.
В серії досліджень було вивчено особливості формування резистентності у мікроорганізмів різних таксономічних груп до антисептичних препаратів. Вивчення проводили на тест-штамах: S.aureus 209P, E.coli 0-124 та C.albicans. Для порівняння було використано декамін. Отримані результати ілюструє рис.1. Як видно з рисунку резистентність у тест-штамів мікроорганізмів до декаміну формувалася на поживних середовищах досить повільно. Після 40 пасажів у присутності декаміну чутливість S.aureus та E.coli зменшилась в 64 рази, порівняно з контролем, а C.albicans - в 32 рази. Поява стійких до декаметоксину мікроорганізмів також проходила поступово. Отримані результати вивчення виникнення резистентності у E.coli 0-124, C.albicans 43, S.aureus 209Р до декаметоксину дозволили відмітити, що культивування тест-штамів мікроорганізмів в присутності даного препарату призводило до зниження чутливості стафілокока в 32 рази, ешерихії - в 8 разів та C.albicans - в 16 разів. Утворення резистентних варіантів мікроорганізмів до декаметоксину в порівнянні з декаміном показало, що після 40 пасажів вона була нижчою для E.coli 0-124 в 4 рази, для C.albicans 43 - в 2 рази та для S.aureus 209Р - в 2 рази. Розвиток стійкості у мікроорганізмів до десептолу характеризувався наступними показниками. Культивування тест-штамів мікроорганізмів у присутності препарату призвело до зниження чутливості E.coli 0-124 в 4 рази, C.albicans 43 - в 16 разів, S.aureus 209 Р - в 32 рази. Порівняльне дослідження чутливості мікроорганізмів до антисептичних препаратів показало, що резистентність тест-штамів до декаміну не супроводжувалась розвитком перехресної стійкості до декаметоксину та десептолу, і навпаки резистентні варіанти мікроорганізмів до декаметоксину і десептолу зберігали чутливість до декаміну. Крім того, у резистентних до досліджуваних препаратів мікроорганізмів відмічали зміну форми клітин, уповільнення росту і розмноження їх на поживних середовищах, зниження біохімічної активності в порівнянні з вихідними штамами. Отже, дослідження біологічної активності супозиторіїв десептол дозволило встановити високу антимікробну його дію щодо музейних і госпітальних штамів мікроорганізмів.
Рис. 1 - Характеристика формування резистентності у мікроорганізмів до декаміну, декаметоксину та десептолу
2. Фізико-хімічні властивості супозиторіїв десептол. Поряд із вивченням антимікробної активності супозиторіїв проводили дослідження їх фізико-хімічних властивостей. Оскільки супозиторії такого складу пропонуються вперше, нами були розроблені методи ідентифікації та кількісного визначення складових супозиторіїв.
Ідентифікацію декаметоксину проводили за характеристичним спектром поглинання забарвленого асоціату, утвореного при взаємодії препарату з еозином в слабокислому середовищі у присутності полівінілового спирту. Спектр даного розчину досліджували в межах від 500 до 600 нм порівняно зі спектром робочого стандартного зразка декаметоксину, знятому в тих же умовах. За ДФ X желатин і гліцерин заважають один одному при проведенні тотожності, оскільки дають ідентичну реакцію з сульфатом міді в лужному середовищі. Для усунення цього явища були підібрані умови розділення желатину і гліцерину. Розчинником було вибрано 96% етиловий спирт, в якому желатин майже не розчинявся, а гліцерин змішувався в будь-яких співвідношеннях. Після розділення желатину і гліцерину для ідентифікації желатину нами було використано осадову реакцію з таніном. Ідентифікацію гліцерину проводили з використанням сульфату міді в лужному середовищі. З метою кількісного визначення декаметоксину в супозиторіях було використано спектрофотометричний метод, що розробляли для ідентифікації декаметоксину. При утворенні асоціату декаметоксину з еозином спостерігали геперхромний ефект та батохромний зсув максимума поглинання порівняно з водним розчином декаметоксину. В серії досліджень було вивчено стабільність супозиторіїв в процесі зберігання. Результати спостереження за стабільністю закладених на зберігання супозиторіїв десептол терміном на 2 роки показали, що кількісний вміст інгредієнтів, їх зовнішній вигляд практично не змінювались. Тому склад супозиторіїв є оптимальним для створення стабільної лікарської форми. Так, вміст декаметоксину в десептолі, що визначали кожних 6 місяців після закладання на зберігання, коливався в межах від 0,0045 до 0,0055 г. Супозиторії залишалися напівпрозорими, однорідними, світло-жовтого кольору, характеристичний спектр поглинання відповідав вихідному, якісні реакції на желатин та гліцерин були позитивними, відхилення в дозуванні не перевищували ±5%, мікробіологічна чистота відповідала вимогам ДФ ХІ. Відхилень від НТД не встановлено.
На етапі розробки нового антимікробного лікарського засобу та після встановлення оптимальних концентрацій активної та допоміжних речовин важливо було вивчити доступність супозиторної лікарської форми. Тому в роботі проводили вивчення швидкості дифузійного вивільнення декаметоксину із супозиторіїв за допомогою діалізного методу. Кінетику проходження декаметоксину через напівпроникливу мембрану вивчали в супозиторіях з різною концентрацією активної речовини та в залежності від РН середовища. Для порівняння цих показників було вибрано супозиторії фарматекс з бензалконієм хлоридом. Найактивніше проходила дифузія декаметоксину в фізіологічний розчин хлориду натрію із супозиторіїв з концентрацією його 0,125%. Через 8 год дослідження вона досягала 13% від загальної кількості активної речовини, тоді як із фарматексу вивільнялося за цей проміжок часу менше 1% бензалконію хлориду. Більш активну дифузію препаратів спостерігали в буферний розчин борної кислоти з РН середовища 5.0. При такій концентрації водневих іонів в діалізат переходило до 40% декаметоксину із супозиторіїв десептол. Активніше відбувалася дифузія і бензалконію хлориду. За 8 год з основи вивільнялося до 12% препарату. Така закономірність отриманих результатів дала можливість стверджувати, що швидкість вивільнення препаратів із досліджуваних супозиторіїв суттєво залежала від виду діалізату, концентрації активних речовин, допоміжних компонентів лікарської форми, а також від концентрації водневих іонів.
3. Вплив супозиторіїв десептол на організм тварин. Встановлені під час дослідження ряд позитивних біологічних властивостей супозиторіїв десептол обумовили доцільність вивчення їх смерміцидної, контрацептивної, токсичної, алергізуючої дії на організм тварин. Для виявлення токсичності супозиторної лікарської форми на основі декаметоксину в експерименті використовували самок щурів та кролів. В роботі досліджували гостру та хронічну токсичність, а також проводили вивчення загальнотоксичної дії препарату в динаміці за такими показниками, як реакція поведінки, маса тіла, виживання, гемограма, функція печінки та нирок.
При вивченні хронічної токсичності у піддослідних тварин, яким вводили супозиторії, не було виявлено відмінностей в поведінці та загальному стані, порівняно із контрольними. Не відмічали реакції на введення препарату (гіперемія, патологічні виділення), а також не спостерігали втрати ними маси. Дослідження периферичної крові показало, що тривале введення тваринам десептолу не здійснювало впливу на кількість і морфологію еритроцитів, вміст гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів. Деякі зміни, виявлені в кількісному співвідношенні лейкограми, не виходили за межі коливань видової норми. Швидкість осідання еритроцитів у кролів всіх груп протягом періоду спостереження була стабільною. Вміст загального білка у крові і показник тімолової проби відповідали вихідним величинам і не мали відмінностей від показників у тварин контрольних груп. В ході вивчення не було виявлено суттєвих змін рівня холестерину в сироватці крові тварин усіх груп, що вказувало на відсутність негативного впливу десептолу на ліпідний обмін. Застосування досліджуваного препарату не обумовлювало змін в ферментативній функції печінки кролів. Активність аланінамінотрансферази (АЛАТ) через 30 днів після початку експерименту у кролів всіх груп відповідала вихідним величинам, активність аспартатамінотрансферази (АСАТ) підвищувалась відносно вихідного фону, але коливання були в межах норми. Крім того, тривале введення десептолу тваринам не змінювало рівня глюкози у крові. Про рівень азотвидільної функції нирок судили за показниками вмісту сечовини та залишкового азоту в сироватці крові. Отримані результати довели відсутність достовірних відмінностей цих параметрів у тварин різних груп. Вивчення токсичності в гострих дослідах на самках щурів та кролів показало, що інтравагінальне введення препарату протягом 14 діб не викликало видимих ознак інтоксикації та загибелі тварин.
Дослідження здатності супозиторіїв десептол викликати контактний дерматит неалергічного характеру, а також специфічну сенсибілізацію шкіри шляхом нашкірних аплікацій довели, що у тварин протягом усього періоду спостережень не відмічалося видимих змін на шкірі в місці нанесення препарату. За шкалою шкірних проб реактивність її становила 0 балів. Результати експериментального дослідження довели, що досліджуваний препарат також не викликав розвитку алергічного дерматиту, який може виникати на фоні загальної сенсибілізації організму тварин.
Оскільки у деяких із четвертинних амонієвих сполук виявлено сперміцидну активність, було проведено порівняльне вивчення сперміцидної активності десептолу, 0,1% водного розчину декаметоксину та 0,5% водного розчину бензалконію хлориду. Для вивчення було відібрано 31 еякулят тварин та людини без спермаглютинуючих та спермімобілізуючих антиспермальних антитіл. Після додавання 0,5% розчину бензалконію хлориду до еякуляту, відмічали пригнічення всіх процесів, що характеризують життєздатність сперміїв. Живих сперміїв виявлено не було, редукції метиленового синього не відбувалося порівняно з вихідними показниками. Еквілібрація сперми з 0,1% розчином декаметоксину також призводила до швидкого знерухомлення сперміїв. Редукції метиленового синього не відбувалося. Тест контакту сперміїв з цервікальним слизом був негативним. Ідентичними були результати сперміцидної активності десептолу. Еквілібрація сперми з супозиторіями десептол в розтопленому вигляді призводила також до миттєвого припинення руху сперматозоїдів: час їх переживання дорівнював нулю, тобто рухливих сперміїв виявлено не було відразу після додавання препарату. Тест контакту сперми з цервікальною рідиною після обробки десептолом був негативним.
Крім сперміцидної активності десептолу нами проводилося вивчення їх контрацептивної ефективності на самках щурів та кролів, яким інтравагінально вводили досліджуваний препарат, плацебо та очищену воду. В результаті дослідження було отримано наступні дані. При введенні десептолу вагітність у самок щурів не наступала у 92 % випадків, порівняно з контрольними групами. Із 20 кролів дослідної групи жодна самка не вагітніла, тоді як у контрольній групі при введенні основи не вагітніло лише 10 % самок кролів.
Отже, всебічне вивчення антимікробної активності, фізико-хімічних властивостей, доступності, алергізуючої та токсичної дії створює сприятливу перспективу для подальшого глибокого вивчення ефективності нової супозиторної лікарської форми десептол в умовах клінік.На основі аналізу здобутих результатів досліджень зроблені наступні наукові висновки: Всебічне вивчення біологічної активності супозиторіїв з декаметоксином на гідрофільній основі дозволило створити новий вітчизняний препарат, застосування якого зможе покращити якість лікування гнійно-запальних захворювань геніталій у жінок.
Дослідження антимікробних властивостей декаметоксину та супозиторіїв десептол дозволило встановити у них високу протимікробну активність. Супозиторії десептол ефективно діють на стафілококи (МБЦК - 0,12-3,9 мкг/мл), вегетативні форми спороутворюючих бацил (МБЦК - 15,6-62,5 мкг/мл), ентеробактерії (МБЦК - 7,8-62,5 мкг/мл), псевдомонади (МБЦК - 62,5 мкг/мл), кандиди (МФЦК - 15,6 мкг/мл).
Супозиторії десептол мають значно вищу протимікробну дію порівняно з фарматексом з бензалконію хлоридом. Так, стосовно стафілококів бактерицидна активність фарматексу є нижчою в 2-16 разів і становить 0,12-7,8 мкг/мл, стосовно ентеробактерій - в 4-16 разів і становить 125-250 мкг/мл, стосовно дріжджоподібних грибів роду Candida - в 2-8 разів і становить 20,8-62,5 мкг/мл.
Госпітальні полірезистентні до антибіотиків мікроорганізми зберігають високу чутливість до супозиторіїв десептол. МБЦК десептолу для клінічних ізолятів S.aureus, S.epidermidis становить 0,24- 15,6 мкг/мл, для E.coli - 7,8-31,2 мкг/мл, для P.vulgaris, P.mirabilis- 31,2-62,5 мкг/мл, для P.aeruginosa - 125-250 мкг/мл). Для C.albicans МФЦК дорівнює 7,8-62,5 мкг/мл. У мікроорганізмів різних груп повільно формується резистентність до супозиторіїв десептол і не є перехресною з іншими антисептичними препаратами.
Концентрація водневих іонів та різне мікробне навантаження істотно не впливають на активність десептолу. Посилення актимікробної активності десептолу спостерігається у слабо-лужному середовищі та незначне її зменшення - у слабокислому середовищі. Підвищення посівної дози мікроорганізмів на 3 lg зменшує біологічну активність препарату в 2-4 рази, а зменшення її на 6 lg призводить до підвищення антимікробної активності десептолу в 2-32 разів.
Гідрофільна основа є фармакологічно індиферентною, її компоненти не впливають на біологічну активність декаметоксину та його фізико-хімічні властивості. За 8 год спостереження із супозиторіїв десептол в оточуюче середовище вивільняється від 13% до 40% декаметоксину. Інтенсивність дифузії залежить від концентрації активної речовини, співвідношення компонентів основи, а також від РН середовища.
Супозиторії десептол проявляють виражений сперміцидний ефект. Еквілібрація еякулятів з десептолом призводить до миттєвої іммобілізації сперміїв та зміни проникливості цервікального слизу. Перевагою препарату є повна відсутність у нього побічної дії на організм тварин.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Проект Тимчасової Фармакопейної статті на супозиторії “Десептол” (Suppositoria Deseptolum) рекомендовано для використання на фармацевтичному заводі, який буде виготовляти цей лікарський препарат. Інструкція по медичному застосуванню створена для користування при дослідженні супозиторіїв десептол в умовах клініки.
2. Реакції ідентифікації та кількісного визначення компонентів супозиторіїв доцільно використовувати для проведення аналізу лікарського препарату десептол в умовах контрольно-аналітичних лабораторій заводів-виробників та аптечних управлінь.
3. Супозиторії десептол доцільно вивчити в умовах клініки для лікування неспецифічних трихомонадних та грибкових кольпітів; вагінітів, цервіцитів, вульвітів грибкового, хламідійного, бактеріального та змішаного генезу; метритів, параметритів, сальпінгітів; а також для санації в перед- та післяопераційному періодах при гінекологічних оперативних втручаннях; для допологової санації породіль з метою профілактики післяпологових запальних ускладнень.
ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Прокопчук З.М. Вивчення властивостей супозиторіїв з декаметоксином // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 1998. - Т.2, № 2. - С.341-342.
2. Прокопчук З.Н. Антимикробные, физико-химические свойства суппозиториев Десептол на гидрофильной основе // Провизор. - 1999. - № 10. - С.47-48.
3. Пропокчук З.М. Антимікробні властивості Десептолу та фізико-хімічні властивості гідрофільної супозиторної основи // Експериментальна і клінічна медицина. - 1999. - № 2. - С.72-74.
4. Протимікробна дія супозиторіїв Десептол на клінічні штами мікроорганізмів, виділених при хронічних захворюваннях геніталій // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2000. - Т. 4, № 2. - С.343-344. (Співавт. Палій Г.К., Дзісь Н.П. Автором проведено виділення та ідентифікація клінічних ізолетів, вивчення їх чутливості до десептолу, статистична обробка результатів, оформлення статті).
5. Спосіб ідентифікації декаметоксину // Патент України на винахід № 27579. Бюлетень..., К., 2000, №4 С. 157 (Співавт. Палій В.Г., Когет Т.О., Мруг В.М., Вовк І.М., Палій І.К.).
6. Використання рефрактометрії та інтерферометрії в аналізі лікарських форм декаметоксину // Матеріали V національного зізду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С. 517.
7. Методи ідентифікації та кількісного визначення антисептичних супозиторіїв Десептол // Матеріали V національного зізду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С. 518.
8. Мікробіологічна характеристика засобів профілактики нозокоміальних захворювань // Матеріали симпозіуму “Синтез, експериментальне вивчення та клінічне застосування четвертинних амонієвих сполук. - Чернівці, 1995. - С. 48. (Співавт. Мруг В.М.).
9. Нові антисептичні засоби в профілактиці гнійно-запальних процесів // Матеріали V Республіканської учбово-методичної та наукової конференції завідуючих кафедрами загальної хірургії медвузів України. - Тернопіль, 1996. - С. 82-83.(Співавт. Мруг В.М.).
10. Передопераційна обробка рук хірурга декаметоксином в боротьбі з гнійною інфекцією // Матеріали V Республіканської навчально-методичної та наукової конференції завідуючих кафедрами загальної хірургії медвузів України. - Тернопіль, 1996. - С. 86-87.(Співавт. Чеснокова А.О.).
11. Клініко-лабораторне дослідження супозиторіїв з декаметоксином // Матеріали VII університетської науково-практичної конференції молодих вчених та фахівців. - Вінниця, 2000. - С. 7-8.(Співавт. Дзісь Н.П.).
12. Вивчення сперміцидної активності супозиторіїв Десептол у дослідах in vitro // Матеріали ІІ Національного зїзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 187.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
