Порівняльна характеристика ефективності пренатальної діагностики хромосомної патології у I та II триместрах вагітності - Автореферат

ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ ІМ. О.М.МАРЗЕЄВАРобота виконана в Донецькому Спеціалізованому медико-генетичному центрі. Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Арбузова Світлана Борисівна, Донецький Спеціалізований медико-генетичний центр, завідувач. Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гордієнко Ірина Юріївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення медицини плода; доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Маркін Леонід Борисович, Львівський національний медичний університет ім. Захист відбудеться "12" квітня 2007 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.604.02 Інституту гігієни та медичної екології ім.Незважаючи на досягнення останніх років у галузі пренатальної діагностики хромосомної патології, ця проблема залишається невирішеною та злободенною в Україні, де щорічно народжується понад 400 дітей з синдромом Дауна, і сумарна частота поширеної хромосомної патології залишається незмінно високою (Тимченко О.І. зі спів., 2001; Рудень В.В., 2002; Бариляк І.Р., 1991). За останні десятиріччя був встановлений цілий ряд мінорних ультразвукових маркерних ознак другого триместру, характерних для хромосомних патологій, які широко використовуються у практиці (Медведев М.В., Мальмберг О.Л., 1995; Снайдерс Р., Николаидес К., 1997; Hobbins J.S. et al., 2003), але згідно статистичних даних відсоток пренатально діагностованих випадків патології знаходиться на низькому рівні. Однак, обстеження у I триместрі не отримало належного розвитку, тому що остаточно невизначеними залишаються методичні підходи до вимірювання ехо-маркерів I триместру та їхнє використання при визначенні прогнозу потомства. Потребує подальших досліджень встановлення діагностичної цінності ехо-маркерів хромосомної патології І і ІІ триместрів вагітності, що неможливо зробити без вивчення частоти їхньої зустрічаємості в нормі і при патології. Визначити діагностичну значущість ранніх ехо-маркерів хромосомної патології та методичні підходи до їхньої оцінки у I триместрі вагітності.За віковим складом переважали вагітні віком до 35 років - 67,5%, жінки віком більше ніж 35 років склали 32,5%. На жінок, які були обстежені за програмою ультразвукового/біохімічного скринінгу, були отримані повні анамнестичні та катамнестичні дані на підставі аналізу спеціально розроблених анкет, отриманих від жінок та медичних закладів, і повідомлень про народження дитини з вродженими вадами розвитку (ВВР) з пологоводопоміжних закладів. Для визначення фізіологічних значень ехографічних маркерів хромосомних патологій плода для кожного гестаційного терміну була сформована контрольна група, яку склали жінки з неускладненими вагітностями, що закінчилися нормальними пологами здорової дитини. У ході даної роботи систематизовані та відпрацьовані основні методичні вимоги для вірогідної оцінки комірцевого простору (КП) плода - оцінка повинна проводитися виключно із десятими долями міліметру при куприко-тімяному розмірі (КТР) плода 45-84 мм (11 тиж. 1 день - 13 тиж. 6 дн.), нейтральному положенні плода, чіткому розрізненні шкіри плода і амніотичних оболонок, 100%-му ступені збільшення зображення. Про це також свідчать вроджені вади, що були верифіковані при УЗД у 2-му триместрі вагітності, але виявлені завдяки скринуючому обстеженню I триместру, зокрема збільшеному розміру комірцевого простору: 6 випадків вроджених вад серця, спино-мозкова кила та мультикістоз нирок (маніфестовані у 17-19 тижнів) і синдром Корнелії де Ланге.Інформативність УЗ-скринінгу I триместру всебічно залежить від дотримання методичних вимог до оцінки основних ранніх ехографічних маркерів хромосомної патології - комірцевого простору і кістки носу плода. Дослідження треба проводити при КТР 45-84 мм (що відповідає терміну 11тиж. 1 дн. Скринінг I триместру дозволяє визначити прогноз потомства у ранні терміни вагітності і знижує морально-етичні проблеми у випадках виявленої патології, що розширює діагностичні можливості при необхідності уточнення діагнозу. Ефективність скринуючих програм II триместру значно менша порівняно із I триместром (ступінь виявлення трисомії 21 - 71%). Розроблено алгоритм розрахунку ризику народження дитини із синдромом Дауна на підставі співвідношення встановленої частоти ехо-маркерів II триместру у нормі і при патології.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Інформативність УЗ-скринінгу I триместру всебічно залежить від дотримання методичних вимог до оцінки основних ранніх ехографічних маркерів хромосомної патології - комірцевого простору і кістки носу плода. Дослідження треба проводити при КТР 45-84 мм (що відповідає терміну 11тиж. 1 дн. - 13 тиж. 6 дн. вагітності), строго чіткому середньо-сагітальному зрізі, нейтральному положенні плода. Розмір комірцевого простору зростає пропорційно терміну гестації і його потрібно вимірювати виключно із десятими долями міліметру. Гіпоплазія або знижена ехогенність кістки носу плода повинні трактуватися як її відсутність.

2. Скринінгова програма I триместру є високоефективним методом пренатальної діагностики широкого спектру хромосомних синдромів. Сумарний ступінь виявлення хромосомних анеуплоїдій склав 96%, синдрому Дауна - 94%. Скринінг I триместру дозволяє визначити прогноз потомства у ранні терміни вагітності і знижує морально-етичні проблеми у випадках виявленої патології, що розширює діагностичні можливості при необхідності уточнення діагнозу.

3. Ефективність скринуючих програм II триместру значно менша порівняно із I триместром (ступінь виявлення трисомії 21 - 71%). Діагностична цінність ехо-маркерів II триместру знижується в звязку з їхньою широкою варіабельністю, залежністю ступеня маніфестації від гестаційного терміну.

Розроблено алгоритм розрахунку ризику народження дитини із синдромом Дауна на підставі співвідношення встановленої частоти ехо-маркерів II триместру у нормі і при патології.

4. В основі призначення інвазивних досліджень (за виключенням випадків, коли показаннями для каріотипування є специфічні для хромосомної патології вроджені вади розвитку) повинен лежати розрахунок індивідуального генетичного ризику на основі результатів скринуючих обстежень. Це дозволяє підвищити кількість пренатально виявляємої хромосомної патології і запобігти проведенню зайвих інвазивних втручань.

5. Ризик переривання вагітності у контрольній вибірці (0,39%) і безпосередньо повязаний з амніоцентезом (0,41%) статистично не відрізняються. Ускладнений перебіг вагітності і наявність самовільних викиднів у анамнезі є факторами, які сприяють перериванню вагітності, і при їхній наявності амніоцентез необхідно проводити на фоні відповідної терапії.

1. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Хлевная Л.А., Малова С.А., Федотова О.О., Краснов А.В., Соловьева В.Д. Динамика биохимических маркеров материнской сыворотки при различных хромосомных нарушениях плода // Цитология и генетика. - 1998.- Т. 32, №5. - С. 76-80. Дисертантом проведений аналіз даних у сукупності із УЗ-скринінгом.

2. Arbuzova S, Nikolenko M, Malova S, Krasnov A. Uncommon fetuss pathology detected during maternal serum screening // 9 International Clinical Genetics Seminar. July 4-9, 1998, Cyprus. In: Non-Traditional Inheritance and prenatal Diagnosis. - P.48. Дисертантом проведено УЗД і інвазивні маніпуляції.

3. Арбузова С.Б., Федотова О.О., Малова С.А., Краснов А.В. Использование показателей оксидантно-антиоксидантной системы при формировании групп высокого генетического риска // Цитология и генетика. - 1999.- Т.33, №4 - С.77-80. Автором проведена статистична обробка даних, підготовка тексту.

4. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Комплексная пренатальная диагностика хромосомных патологий // Научно-практическая конференция “Современное состояние медицинской генетики в Украине”, Киев, 12-13 мая 1999 - С.9. Дисертантом проведено УЗ-обстеження і інвазивні маніпуляції.

5. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Комплексная пренатальная диагностика синдрома Дауна // I Украинский конгресс специалистов ультразвуковой диагностики, Киев, 1999 - С.62. Автором проведено генетичний скринінг та наукова інтерпретація даних.

6. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В. Повышение эффективности ультразвуковой пренатальной диагностики // I Украинский конгресс специалистов ультразвуковой диагностики, Киев, 1-4 июня 1999. - С.61. Дисертантом проведено УЗД вагітних, виклад тексту.

7. Арбузова С.Б., Малова С.А., Краснов А.В., Николенко М.И. Роль ультразвукового скрининга 1-го триместра беременности в диагностике хромосомных патологий плода // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Щупика. - 1999.- Вип. 8. - Т. 2. - С. 203-207. Дисертантом розроблені методичні аспекти дослідження, проведено УЗ-обстеження і інвазивні маніпуляції, статистична обробка даних, підготовка тексту.

8. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А., Федотова О.О., Соловьева В.Д. Программа комплексной пренатальной диагностики врожденных и наследственных патологий в Донецком ММГЦ // Эхографія в перінатології, гінекології та педіатрії.- V збірник наукових праць Української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перінатології та гінекології. Кривий Ріг, - 1999 - С.29-30. Дисертантом проведено УЗ-обстеження і інвазивні маніпуляції, аналіз даних.

9. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Хлевная Л.А., Краснов А.В. Пути профилактики врожденной патологии // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2000. Т.4, №1. - С.106. Дисертантом проведений розрахунок індивідуального генетичного ризику.

10. Арбузова С.Б., Малова С.А., Краснов А.В., Николенко М.И. Сравнение диагностической значимости ультразвуковых маркеров 1-го триместра беременности в выявлении хромосомной патологии плода // II Конгрес Української Асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології. Харків, 2000. Збірник тез. С. 177-179. Дисертантом проведено УЗ-обстеження і інвазивні маніпуляції, збір та обробка даних.

11. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Сравнительная оценка эффективности пренатального скрининга хромосомной патологии в 1-м и 2-м триместре беременности // II Конгресс Української Асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології. Харків, 2000. Збірник тез. С. 184-185. Дисертантом проведено УЗД і інвазивні маніпуляції, вивчена інформативність різних ехо-маркерів.

12. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Краснов А.В., Малова С.А., Хлевная Л.А. Современные методы пренатальной диагностики в профилактике врожденной и наследственной патологии // Репродуктивне здоровя: проблеми та перспективи. Матеріали науково-практичної конференції. Київ, 18 травня 2001 р. - С. 43-49. Дисертантом підготовлений огляд сучасних методів діагностики, обробка власних даних.

13. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Зеленская Е.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Биохимический скрининг беременных в пренатальной диагностике врожденной и наследственной патологии // Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новороджених. Матеріали науково-практичної конференції. Київ, 2001 - С. 84-86. Дисертантом проведений кореляційний аналіз результатів УЗ та біохімічного скринінгу.

14. Арбузова С.Б., Ніколенко М.І., Малова С.А., Краснов О.В., Хлівна Л.А. Профілактика природжених вад розвитку на етапі пренатальної діагностики // Генетичний моніторінг населення України. Матеріали науково-практичної конференції. Київ, 29-30 травня 2001р. - С. 62. Дисертантом проведена оцінка ехо-маркерів вроджених вад розвитку.

15. Арбузова С.Б., Ніколенко М.І., Малова С.А., Краснов О.В., Хлівна Л.А. Досвід проведення комплексної пренатальної діагностики в Донецькому регіоні//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2001.-№6.- С.58. Автором проведена наукова інтерпретація результатів пренатального генетичного скринінгу.

16. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Программа пренатальной диагностики хромосомной патологии в Донецкой области // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2002. - Т. 11, №3.-С. 340-343. Дисертантом створений алгоритм пренатальної УЗД, проведені інвазивні обстеження.

17. Краснов О.В., Малова С.А. Кістка носу плода - новий ультразвуковий маркер хромосомних синдромів у 1-му триместрі вагітності // ІІІ зїзд медичних генетиків України. Львів.- 2002. Програма і матеріали. - С. 23. Дисертантом проведені УЗ-дослідження та оцінено діагностичну значущість ранніх ехо-маркерів.

18. Малова С.А., Краснов О.В. Особливості вимірювання розміру комірцевого простору плода при УЗД в 1-му триместрі вагітності // ІІІ зїзд медичних генетиків України. Львів.- 2002. Програма і матеріали-С.63. Автором відпрацьовані методичні підходи до проведення скринінгу I триместру.

19. Хлівна Л.А., Казначеєва Є.Б., Краснов О.В., Малова С.А. Вроджені вади розвитку при незбалансованих перебудовах хромосом у плода // ІІІ зїзд медичних генетиків України. Львів.- 2002. Програма і матеріали - С. 66. Дисертантом проведені сонографічні та інвазивні дослідження.

20. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малеева И.А., Краснов А.В. Комплексная программа пренатальной диагностики в профилактике врожденной и наследственной патологии // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2002. - Вип. 15. - С. 35-39. Дисертантом створено науково обґрунтовану програму розрахунку індивідуального генетичного ризику.

21. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Малова С.А., Краснов А.В., Хлевная Л.А. Ранняя профилактика хромосомной патологии. Опыт Донецкого межобластного медикогенетического центра//“Актуальні проблеми акушерства і гінекології, кліничної імунології та медичної генетики”. Сборник научных работ Луганского государственного мед. университета. 2003. - Вып. 9. - С. 217-222. Дисертантом проаналізована ефективність раннього пренатального скринінгу, проведена підготовка матеріалу до друку.

22. Арбузова С.Б., Ніколенко М.І., Краснов О.В., Малова С.А., Малєєва І.О. Зниження частоти хромосомних синдромів за допомогою сучасних методів пренатальної діагностики // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Щупика. - 2004.- Вип. 13. - Кн. 5. - С. 26-32. Дисертантом здійснений аналіз інформативності методів пренатальної діагностики.

23. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Краснов А.В., Малова С.А., Хлевная Л.А., Глазкова И.В. Скрининг наиболее распространенной хромосомной патологии в 1-м триместре беременности // Ультразвукова перинатальна діагностика. Матеріали II Українського Конгресу з міжнародною участю (Метаболічні спадкові захворювання). - 2005. - №20. - С. 112. Дисертантом здійснені інвазивні та ультразвукові обстеження.

24. Краснов О.В., Глазкова І.В., Аверянов А.І., Черняєва Ю.В., Малова С.А., Альохін К.В. Методологічні аспекти пренатального ультразвукового скринінгу у I триместрі вагітності // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2006 - Т.11, №2. - С. 49-52. Дисертантом систематизовані методичні вимоги до раннього пренатального скринінгу, проведений аналіз результатів, статистична обробка даних, підготовка тексту.