Похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками - потенційні антагоністи ангіотензину II - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИЗахист дисертації відбудеться “12 ”жовтня 2000 р. о 11.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, Київ, вул. З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Захищається 4 наукових праці, присвячені синтезу похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками та на їх основі потенційних гіпотензивних препаратів - структурних аналогів лікарського препарату Лозартану. Реакцией ион-радикального перфторалкилирования 2-меркаптобензимидазола и цинковой соли 2-бутил-5(6)-меркаптобензимидазола, а также методом замыкания цикла синтезированы производные бензимидазола, содержащие фторированные заместители различной электронной природы и липофильности в положениях 2 и 5(6).Останнім часом фторовмісні сполуки все частіше застосовуються в медицині, сільському господарстві, для отримання полімерних матеріалів, рідких кристалів та барвників. Захворювання серцево-судинної системи, в тому числі гіпертонія, посідають перше місце серед причин смертності людини і пошук ефективних методів боротьби з такими захворюваннями є однією з найважливіших завдань медицинської хімії. Останнім часом ведеться пошук непептидних блокаторів РАС - антагоністів Ангіотензину II. Нами була поставлена мета синтезувати сполуки, які містять фторовані замісники в положеннях, які потребують наявності ліпофільних груп. Основні положення роботи докладались на семи конференціях: Європейський симпозіум “Фтор в медицині в XXI сторіччі”, Манчестер (Великобританія), 1995 р.; Міжнародна конференція за грантами INTAS, Падуя (Італія), 1995 р.; 11-й Європейський симпозіум з хімії фтору, Блед (Словенія), 1995 р.; XVII Українська конференція з органічної хімії, Харків, 1995 р.; Конференція з біоорганічної та нафтохімії, Київ, 1997 р.; Сесія Національної Академії Наук, присвячена 80-річчю НАН України, Харків, 1998 р.; Європейський симпозіум “Фторовані біологічно активні сполуки в сільському господарстві та медицині”, Брюсель (Бельгія), 1999 р.Для визначення впливу на біологічну активність електроноакцепторності замісників та їх ліпофільності синтезовано низку бензімідазолів з перфтороалкілтіогрупами в 2-му положенні за схемою: Реакцію іон-радикального перфтороалкілювання проводили в пірексовій ампулі в рідкому амоніаку при УФ-опромінюванні. З метою безпосереднього введення фторовмісних угруповань в молекулу бензімідазолу нами було синтезовано 2-бутил-5-йодобензімідазол. Необхідний для отримання бензімідазолів з фторовмісними замісниками в 5-му положенні 2-бутилбензімідазол було синтезовано взаємодією о-фенілендіаміну з хлоргідратом метилового естеру іміновалеріанової кислоти. Взаємодією цинкової солі 2-бутил-5-меркаптобензімідазолу (5) з хладоном 22 (CHCLF2) у водному діоксані в присутності гідроксиду натрію було отримано 2-бутил-5-дифторометилтіобензімідазол (6): Виявилось, що цинкова сіль (5) здатна вступати до реакції іон-радикального перфтороалкілювання в рідкому амоніаку при УФ-опромінюванні. Кислота (17) в умовах реакції Сузуки - в присутності паладієвого каталізатору, основи та води, при температурі біля 70 °С - реагує з п-бромотолуолом, утоврюючи з високим виходом біарил (18): Сполука (18) бромувалася в ?-положення дією N-бромосукциніміду в чотирихлористому вуглеці в присутності перекису бензоїлу.За фармакологічним профілем їх можна розподілити на дві групи: Сполуки, які мають гіпотензивну дію, але не блокують ангіотензинові рецептори. Сполуки, які конкурують з Ангіотензином II за рецептор. До першої групи відносяться сполуки, які містять SCF3, SC2F5, SC3F7, та SO2C3F7 в 5(6) положенні 2-бутилбензімідозолу, а також похідні бензімідазолу з SC2F5 та SC4F9 в положенні 2. Серед 5(6)-перфтороалкілтіобензімідазолів найбільш активним є препарат із SCF3 групою, яка надає сполуці високу ліпофільність (значення р-константи Ганча для SCF3 дорівнює 1.44). Найбільшу активність серед досліджених речовин першої групи має препарат, який містить групу SO2C3F7.Розроблено методи синтезу фторовмісних гіпотензивних препаратів, структурних аналогів блокаторів рецепторів Ангіотензину II. Реакцією іон-радикального перфтороалкілювання 2-меркаптобензімідазолу та цинкової солі 2-бутил-5(6)-меркаптобензімідазолу, а також методом замикання циклу було синтезовано похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками різної електронної природи та ліпофільності. Синтезовано аналоги гіпотензивного препарату Лозартан, які містять замість імідазольного кільця бензімідазольні з фторовмісними замісниками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У ТАКИХ ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №6.- С. 29-39.

2. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. орто-Замещенные бифенилы - промежуточные продукты для синтеза непептидных антагонистов Ангиотензин II рецептора // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №11.- С. 47-52.

3. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Фторсодержащие производные имидазола и бензимидазола, проявляющие гипотензивные свойства // Укр. хим. журн. - 1999. - Т. 65, №12.- С. 81-86.

4. Yagupolskii L. M. , Fedyuk D. V. 2-Alkyl-1-(2-aryl-1,1-difluoro-2-hydroxyethyl)benzimidazoles: Potential Angiotensin II Receptor Antagonists // Tet. Lett.

Размещено на .ru

Всі досліджені сполуки виявили гемодинамічну активність. За фармакологічним профілем їх можна розподілити на дві групи: Сполуки, які мають гіпотензивну дію, але не блокують ангіотензинові рецептори.

Сполуки, які конкурують з Ангіотензином II за рецептор.

До першої групи відносяться сполуки, які містять SCF3, SC2F5, SC3F7, та SO2C3F7 в 5(6) положенні 2-бутилбензімідозолу, а також похідні бензімідазолу з SC2F5 та SC4F9 в положенні 2.

Їх внутрішньовенне введення викликає різне за величиною зниження артеріального тиску. Серед 5(6)-перфтороалкілтіобензімідазолів найбільш активним є препарат із SCF3 групою, яка надає сполуці високу ліпофільність (значення р-константи Ганча для SCF3 дорівнює 1.44). Очевидно, це значення є оптимальним і подальше збільшення ліпофільності замісника приводить до зниження активності препарату. Найбільшу активність серед досліджених речовин першої групи має препарат, який містить групу SO2C3F7. У данному випадку, можливо, накладаються два фактори: близька до оптимальної величина ліпофільності та висока електроноакцепторність замісника. Препарат з SO2C3F7 в 5 положенні знижує тиск у щурів більш, ніж в 5 разів ефективніше ніж Лозартан.

Однак, при введенні разом зі згаданими вище сполуками Ангіотензину II спостерігається реакція, близька до тої, яка виникає при введенні Ангіотензину II контрольним тваринам. Таким чином, препарати першої групи є перспективними при лікуванні гіпертонії, яка не пов?язана з підвищеним вмістом у крові Ангіотензину II.

До другої групи слід віднести похідні бензімідазолу з ОС2F5 в 5(6) положенні та аналог Лозартану з тетрафтороетановим містком у дифенільній частині молекули. Ці сполуки значно зменьшують гіпертензивну реакцію при введенні Ангіотензину II, а похідне 5-ОС2F5-бензімідазолу з тетрафтороетиленовим містком у дифенільній частині молекули виявило здатність знижувати тиск нормотензивних щурів вдвічи ефективніше за еталонний препарат Лозартан. Сполуки другої групи є блокаторами ангіотензинових рецепторів.

Проведені дослідження виявили здатність синтезованих нами сполук ефективно знижувати кров?яний тиск. З одержаних результатів випливає, що серед них є сполуки, які діють за тим самим механізмом, що і Лозартан. Деякі з них в декілька разів сильніше знижують тиск у щурів, ніж еталонний препарат, и тому є перспективними для подальших досліджень.Розроблено методи синтезу фторовмісних гіпотензивних препаратів, структурних аналогів блокаторів рецепторів Ангіотензину II.

Реакцією іон-радикального перфтороалкілювання 2-меркаптобензімідазолу та цинкової солі 2-бутил-5(6)-меркаптобензімідазолу, а також методом замикання циклу було синтезовано похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

Синтезовано аналоги гіпотензивного препарату Лозартан, які містять замість імідазольного кільця бензімідазольні з фторовмісними замісниками.

Розроблено спосіб одержання несиметричних похідних a,a,b,b-тетрафтородифенілетану та на їх основі нових антагоністів Ангіотензину II.

Здійснено синтез раніше невідомих N-тригалогенометильних (N-CCL3, N-CF2Cl, N-CF2Br, N-CF3) похідних бензімідазолу.

Знайдено, що N-CF2Br похідні 2-алкілбензімідазолу можуть вступати до конденсації з ароматичними альдегідами. Таким чином було синтезовано ряд N-(2-арил-2-гідрокси-1,1-дифтороетан) заміщених бензімідазолу.

Взаємодією 1-(2-бутилбензімідазол-2-іл)-1,1-дифторо-2-гідрокси-2-(4-бромофеніл)етану з 2[1-(трифенілметил)тетразол-5-іл]фенілборною кислотою в умовах реакції Сузуки одержано аналог Лозартану, який містить -CF2CHOH- угруповання між гетероциклічною та дифенільною частинами молекули.

Проведено фармокологічні випробування синтезованих препаратів. Деякі з них мають високу гіпотензивну активність.