Разработка системы мониторинга и регистрации врожденных пороков развития у детей и плодов в Московской области. Порядок внедрения в практическое здравоохранение региона программы первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития у детей.
При низкой оригинальности работы "Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития. Первый российский опыт", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Высокая популяционная частота врожденных пороков развития (ВПР) у новорожденных (2-3%), спорадический характер их возникновения в подавляющем большинстве случаев (до 95%), высокая частота эмбриональных и плодовых потерь, обусловленных ВПР (80%-85%), значимый вклад пороков развития в структуру причин младенческой смертности, заболеваемости и детской инвалидности (Muller R.F, Jong I.D., 2001), определяют их чрезвычайное медицинское и социальное значение для здравоохранения. Неблагоприятное влияние на психологическое состояние семьи и репродуктивное здоровье женщины процедуры прерывания беременности плодом с летальными ВПР, высокая частота тяжелых ВПР (до 2,5%), требующих сложной хирургической коррекции и реабилитации с применением дорогостоящих высокотехнологичных методов, определяют поиск и развитие путей эффективной первичной профилактики ВПР как приоритетного направления в системе охраны материнства и детства. Уже в 90-ые годы прошлого столетия международной медицинской общественностью были представлены доказательства в отношении роли приема ФК женщинами в период планирования и первых трех месяцев беременности для снижения риска развития у ребенка других видов ВПР, помимо ДНТ: пороков сердечно-сосудистой системы (ВПР ССС), челюстно-лицевых аномалий (ЧЛА), пороков мочевыделительной системы (ВПР МВС), редукционных пороков конечностей (РПК) и других ВПР, включая недифференцированные комплексы пороков (Shaw G.M., et al. Первичная профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития (ФЗ ВПР) являлась дополнением к широко применяемой вторичной профилактике: пренатальному ультразвуковому скринингу с последующим индуцированным абортом в случае диагностики некорригируемых ВПР у плода, а специалисты перинатальной медицины получили новую, патогенетически обоснованную и клинически доказанную, технологию массовой профилактики ФЗ ВПР для широкого применения в практике. Нерешенные вопросы первичной профилактики пороков развития у детей в России, такие, как отсутствие организационной системы периконцепционной профилактики ВПР и законодательной базы по профилактике фолат - зависимых ВПР, определили актуальность и необходимость проведения настоящего исследования.
Список литературы
По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 1 -монография, 1 авторское пособие для врачей, 1 брошюра для врачей, 2 - информационно - методических материала для врачей, 18 статей в отечественной печати, из них 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ, 12 публикаций в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 67 таблицами. Библиография включает 272 литературных источников, из них 53 источника отечественной и 219 источников зарубежной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Настоящее исследование проводилось на территории Московской области, охватывая проживающее в регионе население и лечебно - профилактические учреждения акушерско - гинекологического и педиатрического профиля всех 12 территориальных медицинских округов. Период исследования составил 6 лет: с 2000 по 2005 годы. Период с 2001 года по 2005 год охарактеризовался внедрением и действием мероприятий программы первичной массовой профилактики фолат-зависимых ВПР в Московской области. 2000 год, предшествующий внедрению профилактических мероприятий, был взят в исследование, как исходный период для сравнительной оценки исследуемых показателей.
Материалы исследования
Основными объектами исследования в проведенной работе явились новорожденные дети (живо- и мертворожденные) и плоды с ВПР. Регистрации подлежали все случаи рождения детей/ плодов с пороками развития в родовспомогательных учреждениях Московского областного региона и только у женщин, проживающих в Московской области постоянно и/или в период настоящей беременности. Региональный регистр ВПР был организован на базе медико-генетического отделения диагностики, мониторинга и регистра ВПР (МГО) Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ), являющегося функциональным звеном региональной медико-генетической консультации.
За период с 2000 года по 2005 год в анализ включены сведения о 309046 живо и мертворожденных детях, зарегистрированных в 54 родовспомогательных учреждениях Московской области, среди которых 9730 детей родилось с различными, как изолированными, так и множественными врожденными пороками. Проанализированы данные о 16261 ультразвуковом исследовании беременных Московской области, проведенном на экспертном уровне в МГО МОНИИАГ, и о 752 плодах с пороками развития, когда беременности с аномальным плодом были прекращены досрочно. Для оценки вклада ФЗ ВПР у детей и плодов в общую структуру и частоту ВПР в Московской области в анализ включены данные о 2716 зарегистрированных случаях ФЗ ВПР. Объем наблюдения по годам исследования представлен в таблице 1. профилактика врожденный порок развитие
Таблица 1. Общее число детей и плодов с ВПР, число детей и плодов с ФЗ ВПР и общее число рождений за период 2000 - 2005 г.г. в Московской области.
Годы Общее число детей и плодов с ВПР Число детей и плодов с ФЗ ВПР Общее число рождений
2000 1819 509 43461
2001 1776 484 46802
2002 1811 480 50302
2003 1581 380 54101
2004 1791 452 57192
2005 1704 411 57188
Всего 10482 2716 309046
На каждый случай рождения ребенка или плода с ВПР, регистрируемого вследствие индуцированного аборта, заполнялось извещение. Представленная в извещении информация о ребенке/плоде с ВПР, помимо описания фенотипа, содержала сведения по полу, массе тела, о состоянии и маршруте ребенка (выписан, переведен в больницу, др.). В стандартную форму извещения о ВПР, рекомендуемую приказом Минздрава РФ № 268 от 10.09.1998 «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» нами были внесены дополнительные сведения: гестационный срок беременности и ее исход (самопроизвольный или индуцированный аборт, преждевременные или срочные роды), указание о пренатальной диагностике ВПР в период беременности. Помимо рекомендованных приказом МЗ РФ 21 формы ВПР обязательного учета, в Московской области регистрировались все виды ВПР, дополнения в форме регистрации случаев рождений с ВПР соответствовали поставленной в регионе задаче полного учета всех видов ВПР при любом исходе беременности. В извещении так же содержалась информация о матери ребенка/плода с ВПР: место проживания и родоразрешения, возраст, порядковый номер родов.
Извещения о новорожденных, плодах, детях с ВПР доставлялись в МГО МОНИИАГ из родовспомогательных учреждений и гинекологических клиник, из детских поликлиник и стационаров территорий Московской области для проведения клинического анализа по описанному в извещении фенотипу, кодирования ВПР и регистрации случая ВПР в автоматизированном режиме.
Для оценки популяционной частоты всех ВПР использовались данные из отчетной формы «Сведения о родившихся», которая представляла собой сведения о числе беременностей у жительниц Московской области, закончившихся родами, и количестве родившихся в регионе детей. Данная форма заполнялась ежемесячно каждым из 54-х родовспомогательных учреждений Московской области в течение всех лет наблюдения и передавалась в МГО.
При анализе структуры, частоты и динамики ВПР у плодов при досрочном прерывании беременности, проведенном по генетическим показаниям вследствие постановки диагноза ВПР методами пренатальной диагностики, использовались дополнительные материалы исследования, представленные протоколами пренатального ультразвукового исследования (УЗИ). На каждый случай диагностики ВПР у плода в Московской области в МГО МОНИИАГ заводилась папка документов, включающая, помимо протокола УЗИ, протоколы патологоанатомического исследования плода после индуцированного выкидыша, что необходимо для верификации пренатального диагноза ВПР.
Для оценки информационного эффекта программы первичной профилактики ФЗ-ВПР среди населения Московской области использовался анализ данных постнатальных опросов, реализованных в виде заполненных женщинами после родов анкет по репродуктивному поведению в части применения ими фолиевой кислоты периконцепционно. Анкетирование проводилось в родовспомогательных учреждениях региона в исследуемый период по годам среди женщин, жительниц Московской области. Всего было проанализировано 12255 анкет, поступивших из акушерских стационаров региона.
Материалом для изучения распространенности вариантов полиморфизма в гене 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (вариантов аллеля С667Т), проводимого в целях изучения генетической предрасположенности населения контролируемой территории к фолат-зависимым ВПР, послужили сухие пятна крови новорожденных, взятые из банка образцов проводимого в регионе неонатального скрининга на наследственные болезни. Всего было исследовано ДНК из сухих пятен крови от 587 новорожденных без ВПР, родившихся от матерей, жительниц Московской области.
Методы исследования
Для решения поставленных задач были использованы следующие методы.
1. На основе сведений из медицинских учреждений Московской области, реализуемых в форме извещений о ВПР, в МГО МОНИИАГ формировалась региональная база данных, именуемая как Московский региональный регистр ВПР. Компьютерная программа «Мониторинг ВПР», предназначенная для создания региональных баз данных, была разработана в информационно - аналитическом центре Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР Московского научно - исследовательского института педиатрии и детской хирургии и предполагала регистрацию случаев ВПР у детей, что рекомендовалось Федеральным приказом о мониторинге ВПР у детей. Для более полного учета ВПР программа регистра ВПР в Московской области была расширена базой данных, содержащей сведения о пренатально и постнатально диагностированных плодах с ВПР при индуцированных поздних выкидышах после пренатальной диагностики порока развития. Таким образом, в сформированном в 1999 году Московском областном регистре содержалась вся информация о случаях рождения детей и плодах с ВПР в регионе, поступающая в форме извещений о ВПР. Данная информация позволяла изучать структуру и частоту всех ВПР у детей и плодов в Московской области, в том числе фолат - зависимых ВПР, используя сведения о числе беременностей у жительниц Московской области, закончившихся родами, и количестве родившихся детей. Сведения о живорожденных и мертворожденных детях в регионе содержались в заполняемых ежемесячно в родовспомогательных учреждениях Московской области отчетных формах.
2. Клинический анализ регистрируемых случаев ВПР проводился на основании описания фенотипа больного ребенка и описательной характеристики порока развития. Для диагностики ВПР по описанию, содержащемуся в извещении о ВПР, в том числе использовались унифицированные стандарты клинических описаний, представленные в «Инструкциях по описанию фенотипических проявлений при врожденных пороках развития», подготовленных отделом наследственных и врожденных болезней Московского научно - исследовательского института педиатрии и детской хирургии и кафедрой медицинской генетики РМАПО.
3. Метод анкетирования был применен в родовспомогательных учреждениях Московской области в порядке постнатального письменного опроса родильниц для получения сведений об информированности женщин о пропагандируемом методе профилактики ФЗ ВПР и приеме ими фолиевой кислоты. Для обработки ответов нами использовалась специально разработанная компьютерная программа, представляющая базу данных, полученных из постнатальных анкет.
4. Молекулярно - генетический метод исследования вариантов аллеля С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) был применен в 2000 году в рамках международного научного проекта для изучения частоты известного генетического фактора риска ФЗ ВПР - гомозиготного варианта ТТ гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы в популяции Московской области. Выделение ДНК и анализ вариантов аллелей гена С677Т в образцах крови новорожденных проводилось с использованием полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Наличие С677Т варианта гена обнаруживает сайт рестрикции HINFL, выявляемый рестрикционным анализом с последующим электрофорезом. Амплификация гена MTHFR полимеразной цепной реакцией и определение С677Т варианта выполнялось по методу Frosst. Доверительный интервал рассчитывался по методу Вильсона. Отклонение от равновесия Харди - Вайнберга оценивалось с помощью критерия хи - квадрат (?2). Были определены частоты генотипов гомозигот ТТ (два аллеля 677СТ), гетерозигот СТ (один аллель 677СТ) и гомозигот СС (нет аллеля 677СТ).
5. Ультразвуковой метод исследования применялся для выявления ВПР у плода в рамках существующего в Московской области алгоритма 2-х уровневого пренатального скрининга беременных женщин на врожденные пороки развития плода в сроках беременности 10 - 14 недель, 20 - 24 недели и 32 - 34 недели. Все случаи выявления эхо - маркеров патологии у плода в территориальных женских консультациях (1 уровень обследования) уточнялись в целях подтверждения диагноза ВПР в МГО МОНИИАГ (2 уровень обследования). Ультразвуковые исследования в МГО МОНИИАГ выполнялись на аппарате ACUSON 128 X/P с применением векторного датчика 3,5 МГЦ и трансвагинального датчика 7 МГЦ. Результаты ультразвукового исследования фиксировались в виде стандартного протокола, отражающего патологические находки.
6. Методы математико - статистического анализа данных.
6.1. Частота ВПР рассчитывалась как отношение числа живорожденных и мертворожденных детей и плодов с пороками развития к общему числу живо и мертворожденных: f = n : N, где f - частота признака, n - число живо-, мертворожденных детей и плодов с врожденным пороком развития, N - общее число рождений. При расчете суммарных частот по всем выявленным порокам и по селективной группе из 21 порока это отношение умножалось на 1000. Таким образом, частота была рассчитана на 1000 рождений. В случаях сопоставления собственных данных с данными Международных регистров ВПР и при определении частот отдельных нозологических форм врожденных аномалий полученное отношение умножалось на 10000, т.е. частота отдельных форм ВПР рассчитывалась на 10000 рождений.
6.2. Доверительный интервал (CI - confidence interval), представляющий собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение рассматриваемого параметра, вычислялся на основе распределения Пуассона.
6.3. Для оценки достоверности различий частот ВПР по годам, территориям региона и эпидемиологическим группам применялся непараметрический критерий согласия ?2.
Статистическая оценка проводилась с помощью пакета статистических программ SABER (Statistical Analysis Battery for Epidemiologic Research), специально предназначенного для анализа данных эпидемиологических исследований. Отображение результатов в виде диаграмм проводилось на основе программного пакета EXCEL, версия 7.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Мониторинг врожденных пороков развития в Московской области
Для достижения поставленной в исследовании цели была разработана и внедрена в практическое здравоохранение Московской области целевая профилактическая программа, направленная на предупреждение пороков, патогенетически связанных с фолатной недостаточностью у женщин, которая оказывает неблагоприятное воздействие на развитие плода в организме будущей матери. Планирование и разработка целенаправленных мероприятий первичной массовой профилактики ФЗ ВПР и оценка эффективности их действия основаны на статистических данных, позволяющих оценить уровни различных ВПР и их изменения, в том числе ожидаемые вследствие превентивных мер. Данные сведения были получены в рамках постоянно действующей системы слежения за случаями рождения с ВПР, созданной и внедренной в Московской области в 1999 году. Сведения о ВПР, так называемые популяционные данные, согласно определению Европейской мониторинговой системы врожденных пороков развития (European Registration of Congenital anomalies, Report 7, 1997), собирались в рамках географических границ региона. Ежегодный мониторинг достаточно большого объема рождений определял репрезентативность такой выборки, а сбор данных проводился по когортному методу с регистрацией только нескольких основных показателей (пола и массы тела ребенка при рождении, возраста матери, порядкового номера родов, состояния при рождении). Данный подход соответствовал правилам международного регистра International Clearinghouse For Birth Defects Surveillance And Research (ICBDSR), позволял ускорить получение данных, являлся достаточно простым и представляется оптимальным для региона. Учету подлежали все виды ВПР у детей и все случаи ВПР у плода при досрочном прерывании беременности по медицинским (генетическим) показаниям, что соответствует стандарту международных мониторинговых систем. Членство Московского областного регистра в Международной системе мониторинга ВПР - ICBDSR позволяло поддерживать рекомендуемый уровень сбора и анализа эпидемиологических данных.
В ходе настоящего исследования было проведено изучение популяционных частот ВПР, динамика которых позволяет оценить эффективность профилактических мероприятий.
Частота и структура врожденных пороков развития у детей и плодов в Московской области в период с 2000 года по 2005 год.
При расчете частот различных ВПР были использованы данные об общем числе родившихся в Московской области детей за годы исследования, зарегистрированном в рамках программы мониторинга ВПР. Всего за период с 2000 года по 2005 год по сведениям, поступившим в регистр ВПР из родовспомогательных учреждений, в области родилось 309046 детей, из них - 306905 живорожденных и 2141 мертворожденных.
В анализ частоты, структуры и динамики ВПР были включены все зарегистрированные в региональном регистре случаи ВПР у живорожденных и мертворожденных детей, а также у плодов, элиминированных вследствие пренатально установленного диагноза ВПР (таблица 2). Всего за период, вошедший в исследование, зарегистрировано 10482 случая ВПР с частотой события 34 на 1000 новорожденных (таблица 3).
Таблица 2. Число детей и плодов с врожденными пороками развития в Московской области за период 2000 - 2005 г.г.
Всего 1819 1776 1811 1581 1791 1704 10482 ж* - число живорожденных с ВПР / м** - число мертворожденных с ВПР
Таблица 3. Частота ВПР (на 1000 рождений) по данным мониторинга ВПР в Московской области за период 2000 - 2005 г.г.
Годы 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Всего
Среди ж* 39,47 35,65 33,53 26,72 28,51 27,10 31,37
Среди м** 70,46 54,69 36,65 51,43 32,97 37,67 47,64
Среди ж* м** 39,74 35,81 33,56 26,88 28,54 27,16 31,48
Среди ж м п 41,85 37,95 36,00 29,22 31,32 29,80 33,92 ж* - живорожденные/ м **- мертворожденные/ п - плоды
Для определения структуры врожденных пороков развития все зарегистрированные пороки были разделены по системам в соответствии с кодами по МКБ-10. Самый большой вклад в структуру ВПР у живо- и мертво рожденных внесли пороки развития костно-мышечной (КМС) и сердечно-сосудистой систем (ССС). Наблюдалась тенденция к снижению в структуре пороков развития у новорожденных в Московской области доли врожденных пороков центральной нервной системы (ЦНС), в состав которых входят фолат-зависимые дефекты нервной трубки, с 6,0% в 2000 году до 2,89% в 2005 году (рис.1).
Рис.1. Сравнительная диаграмма структуры рождений детей с ВПР, объединенных по системам, в Московской области за 2000-2005 годы.
Регулярный с 1999 года мониторинг всех рождений с ВПР в Московской области позволил впервые определить популяционные частоты отдельных, в том числе фолат-зависимых пороков развития, что невозможно было сделать ранее. В таблице 4 приводятся данные по популяционной частоте (на 10000) 21 вида пороков обязательного учета, рекомендуемых к регистрации в России, в сравнении с показателями Федерального (РФ) и международного регистров ВПР (EUROCAT). Выделены популяционные частоты 9 видов ФЗ ВПР, входящих в перечень ВПР обязательного учета в России. База данных о ВПР, представляющая собой накопленные по годам мониторинга сведения о случаях рождений детей и плодов с ВПР, была использована нами для определения частоты ФЗ ВПР и их вклада в общую частоту и структуру всех зарегистрированных за период наблюдения в регионе врожденных аномалий.
Таблица 4. Частоты ВПР по данным Московского регионального регистра ВПР (2000-2005г.г.), Федерального регистра ВПР РФ (Демикова Н.С., и др., 2004) и регистра EUROCAT (EUROCAT Website Database, 2005).
Московская Область Регионы РФ (2004) EUROCAT (2003)
Анэнцефалия 4,1 0,22-8,51 0,18-4,83
Спинномозговая грыжа 4,59 2,57-12,61 0,70-14,31
Энцефалоцеле 0,48 0,00-2,81 0,00-2,40
Гидроцефалия 5,63 0,51-9,13 0,00-17,42
Микрофтальм/анофтальм 0,26 0,00-1,38 0,00-3,73
Микротия/анотия 0,16 0,00-2,29 0,00-2,58
Транспозиция крупных сосудов 1,59 0,00-5,93 0,65-6,24
Гипоплазия левого сердца 0,61 0,00-1,99 0,00-3,73
Расщелина неба 4,72 2,56-7,16 2,73-12,48
Расщелина губы с/без расщел. неба 7,34 3,73-13,73 4,89-15,38
Структура и частота фолат-зависимых врожденных пороков развития в Московской области
К 2000 году в мире уже был накоплен большой опыт по применению ФК женщинами в период планирования и первого триместра беременности, как фактора, значительно снижающего у детей частоту ряда ВПР, помимо ДНТ. Так, Tolarova M.M. в 1982 году сообщила о снижении частоты повторного незаращения верхней губы после применения витаминов и фолиевой кислоты в период зачатия (Tolarova M.M., 1982). Данные двух американских исследований показали снижение частоты редукционных пороков конечностей и врожденных пороков развития сердечно - сосудистой системы, таких как дефекты камер и клапанов с превалированием профилактического эффекта для дефектов межжелудочковой перегородки (Shaw G.M., et al., 1995; Botto L.D., et al., 1996). О снижении частоты врожденного отсутствия конечностей у потомства женщин, принимавших ФК периконцепционно, в 1997 году сообщили Yang Q. с соавторами (Yang Q., et al., 1997). Эффективность приема ФК матерью для снижения риска других пороков, в том числе неклассифицированных комплексов ВПР (МВПР), у ребенка зарегистрировали в своем исследовании венгерские авторы (Czeizel A.E., 1998). Учитывая известные литературные данные по ряду ВПР, для которых в популяции был зарегистрирован профилактический эффект, выраженный в снижении риска развития ВПР у потомства в группах женщин, использующих фолатную добавку как в период зачатия, так и в период первых 2 - 3 месяцев беременности, нами для изучения были отобраны следующие группы ФЗ ВПР (таблица 5).
За период настоящего исследования с 2000 года по 2005 год были суммированы по годам все виды фолат - зависимых ВПР у детей и плодов, взятые для наблюдения. Эти данные в абсолютных числах и в долях ко всем зарегистрированным детям и плодам с пороками в Московской области за период 2000 - 2005 г.г. представлены в таблице 6.
Таблица 5. Группы фолат-зависимых врожденных пороков развития
Группа ВПР Пороки развития
ДНТ Анэнцефалия (Q00), энцефалоцеле (Q01) и спинномозговые грыжи (Q05)
ВПС Дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок (Q21.0, Q21.1), тетрада Фалло (Q21.3), транспозиция магистральных сосудов или дискордантное желудочково-артериальное соединение (Q20.3), синдром левосторонней гипоплазии сердца (Q23.4), коарктация аорты (Q25.1).
ЧЛА Расщелины губы, неба, и их сочетанные дефекты (Q35, Q36, Q37.)
ВПР МВС Редукционные и кистозные дефекты мочевыделительной системы (Q60, Q61, Q62)
Таблица 6. Абсолютное число и доля ФЗ ВПР (%) в структуре пороков развития в Московской области за период 2000-2005 г.г.
Пороки/Годы 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Всего
ФЗ ВПР 509 484 480 380 452 411 2716
Все ВПР 1819 1776 1811 1581 1791 1704 10482
Доля ФЗ ВПР 27,98 27,25 26,50 24,04 25,24 24,12 25,91
При исследовании вклада ФЗ ВПР в структуру всех случаев пороков развития у детей и плодов в Московской области за период с 2000 года по 2005 год было выявлено, что фактическая значимость данной группы врожденных пороков составляет более чем ? (25,91%) от общего числа зарегистрированных за период исследования ВПР. К моменту разработки и внедрения программы первичной массовой профилактики уровень фолат-зависимых ВПР в регионе достигал 28% (2000 год). В структуре ФЗ ВПР за все годы наблюдения самый большой вклад принадлежит ВПС, МВПР, ЧЛА и ВПР ЦНС, в большинстве случаев существенно влияющим на жизнеспособность ребенка, здоровье и качество его жизни (рисунок 2).
Рис. 2. Группы фолат-зависимых ВПР в Московской области за период 2000 - 2005 г.г.
Суммарная за период исследования частота ФЗ ВПР в регионе составила 8,7 случаев на 10000 рождений. Показатели частоты ФЗ ВПР по годам наблюдения (2000-2005 г.г.) представлены в таблице 7.
Таблица 7. Частота ФЗ ВПР у детей и плодов в Московской области (2000-2005г.г.).
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2000-2005
Число н/р* 43461 46802 50302 54101 57192 57188 309046
Анализ эффективности пренатальной выявляемости ФЗ ВПР в Московской области за период 2000 - 2005 г.г. показал, что их суммарный вклад в структуру всех пренатально выявленных ВПР составляет 39,34% (637 из 1619), при этом из 637 случаев пренатально диагностированных ФЗ ВПР - 408 (64%) закончились досрочным прерыванием беременности по неблагоприятному прогнозу для жизни и здоровья будущего ребенка. Доля случаев прерывания беременности при ФЗ ВПР у плода (N=408) в структуре всех проведенных по генетическим показаниям индуцированных абортов (N=752) составила 54,25%. Несмотря на действенность мер вторичной профилактики ФЗ ВПР, абсолютная значимость первичных превентивных программ не вызывала сомнений.
Старту целевой региональной программы первичной массовой профилактики ФЗ ВПР у детей предшествовало проведенное в 2000 году исследование по изучению в Московской области частоты вариантов аллеля С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы, которое позволило оценить уровень гомозиготного генотипа ТТ, влияющего на частоту ДНТ и других ФЗ ВПР в контролируемой популяции. Выявленная низкая частота распространенности генотипа ТТ (7,0%) в Московской области, являющегося генетическим фактором риска ФЗ ВПР, связанного со снижением уровня активного фолата в крови беременной женщины, рассматривалась нами как позитивный прогностический фактор для ожидаемого эффекта снижения ФЗ ВПР у детей при массовом употреблении женщинами репродуктивного периода фолиевой кислоты периконцепционно. Фолатное лечение женщин в период планирования и первых 3-х месяцев беременности было сочтено нами наиболее приемлемым методологическим подходом в Московской области, который был направлен на устранение более вероятного средового, в том числе алиментарного, дефицита активного фолата, потребность в котором увеличивается в период беременности (Hibbard B.M., Smithells R.W., 1965).
Таким образом, организованная в регионе система мониторинга и регистрации ВПР позволила оценить высокий вклад ФЗ пороков развития в структуру различных ВПР у детей и плодов в Московской области (28% в 2000 году). Медицинская и социальная значимость ФЗ ВПР для жизнеспособности и здоровья детей, данные генотипирования населения Московской области с определением частоты генотипа ТТ гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы, отсутствие в России мероприятий первичной массовой профилактики и наличие известной к тому времени и эффективной превентивной методики, явились вескими основаниями для разработки и внедрения научно-обоснованной целевой профилактической программы, направленной на снижение частоты ФЗ ВПР.
Программа профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития в Московской области.
Московская региональная целевая программа «Разработка и внедрение в практическое здравоохранение области мероприятий, обеспечивающих профилактику врожденных пороков развития у детей» была представлена следующими уровнями: 1. Организационный: для руководителей и специалистов здравоохранения территорий Московской области;
2. Методический: для врачей перинатальных дисциплин (акушеров - гинекологов, педиатров, других специалистов);
3. Информационно - просветительский: для населения региона;
4. Аналитический: для оценки методического и информационно - просветительского блоков программы (постнатальное анкетирование);
5. Контролирующий: для оценки динамики ФЗ ВПР, как критерия эффективности программы (пренатальная диагностика ФЗ ВПР, региональный регистр детей/плодов с ФЗ ВПР);
Основные мероприятия целевой программы профилактики ФЗ ВПР и уровни ее внедрения представлены в таблице 8.
Прием препарата ФК в дозе 1 мг периконцепционно был рекомендован всем женщинам репродуктивного возраста в период не менее 1 - 2 месяцев до наступления и в первые 3 месяца беременности. В случае отягощенного соматического и репродуктивного анамнеза у женщины: сахарный диабет и другие эндокринные болезни у матери, в т.ч. ожирение;
хронические заболевания с длительным приемом лекарств;
инфекционные и вирусные заболевания;
возраст родителей (возраст матери старше 35 лет), профессиональные вредности, курение матери и алкоголизм;
повторные спонтанные аборты и рождение мертвых плодов;
рождение детей с гипотрофией и преждевременные роды;
генетический риск мультифакториальных ВПР, в том числе повторного рождения с ВПР, рекомендовалось увеличение ежедневной дозы ФК до 4 мг на указанный временной период приема, что сегодня соответствует международным рекомендациям (Medina M. F., et al., 2001; Report of a the WHO/EURO Meeting on the Regional Policy fer Prevention of Congenital Disorders, 2002).
Таблица 8. Перечень мероприятий целевой программы «Разработка и внедрение в практическое здравоохранение области мероприятий, обеспечивающих профилактику врожденных пороков развития у детей»
Доза ФК 1 мг была сочтена адекватной для ежедневного приема с учетом стандартного режима питания жительниц региона, содержащего недостаточное количество природных фолат-содержащих продуктов (брокколи, шпината, др.) и оптимальной, в связи с наличием отечественного препарата с указанной дозировкой. При этом в выборе дозы ФК мы опирались на свидетельства проведенных в мире успешных профилактических программ с использованием подобных доз ФК (0,8 мг, Венгрия, 1998 год). Обеспечение женщин ФК из резерва целевой региональной закупки имело не только лечебно - превентивный характер. Прежде всего, такая процедура, как рекламная выдача препарата, способствовала пропаганде среди женщин репродуктивного возраста региона метода массовой профилактики, направленного на предупреждение рождения детей с пороками развития. Ценовая доступность отечественного препарата ФК при его гарантированном наличии в аптеках Московской области не представляла проблемы для продолжительного приема ФК в каждом индивидуальном случае.
В течение 2001 года (периода внедрения) информация о методе ежемесячно предоставлялась на постоянно действующих семинарах для врачей неонатологов, педиатров, главных специалистов по родовспоможению и детству территорий области при активной поддержке целевой программы региональным Министерством здравоохранения. Первые результаты ее внедрения были широко представлены на российских и международных научно - практических конференциях и симпозиумах, опубликованы в медицинской и популярной печати. Кроме того, активно использовались средства массовой информации (газеты, радио и телевидение), привлекая для продвижения программы профилактики фолат - зависимых ВПР у детей уважаемых в области лиц: известных врачей и руководителей учреждений здравоохранения. Данный механизм пропаганды знаний сегодня используется нашими коллегами в странах мира в публичных кампаниях по охране здоровья населения в различных его аспектах (Husler M., et al., 2002; Department of Health and Human Services, Prevention report, USA, 2004).
Организация региональной системы мониторинга и регистрации ВПР у детей и плодов, включающей алгоритм обязательного 2-х уровневого пренатального скрининга всех беременных региона на пороки развития у плода в качестве необходимого условия для полного учета ВПР, обеспечила возможность контролировать и оценить эффективность мероприятий первичной массовой профилактики ФЗ ВПР.
Оценка эффективности первичной массовой профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития в Московской области.
Для оценки эффективности профилактической программы был проведен комплексный анализ множества показателей, полученных в ходе применения массовых превентивных мероприятий в период с 2001 по 2005 годы.
В рамках настоящего исследования был проведен анализ данных постнатального анкетирования женщин в родовспомогательных учреждениях Московской области, проводимого среди жительниц региона безвыборочно (по предложению врача неонатолога) и добровольно (по желанию женщины) ежегодно в целях оценки эффективности информационного и методического аспектов программы первичной массовой профилактики ФЗ ВПР. За период исследования в МГО МОНИИАГ поступило и было обработано при помощи специально разработанной для исследования компьютерной программы 12255 постнатальных анкет.
Анализ информационного эффекта программы, проведенный по ответам, определяющим осведомленность женщин о профилактической роли ФК и удовлетворенность полученной информацией с указанием на ее источник, показал, что слышали о профилактическом значении периконцепционного лечения фолиевой кислотой 9177 женщин из 12255 опрошенных (74,9%). Были удовлетворены первично полученной информацией о ФК 6884 респондента, что составило 75% от числа информированных (9177), при этом считают важным рассказать окружающим о профилактической роли ФК для сохранения здоровья будущего ребенка 81% (7417) женщин. Подавляющее большинство респондентов получили знания о значении ФК для предупреждения ВПР у детей от врачей женских консультаций (80% за весь период анкетирования).
Период приема препарата ФК женщиной, отмечаемый в анкетах, позволял оценить методический аспект программы, поскольку одним из показателей, который должен был быть исследован в качестве критерия эффективности, является планированный прием ФК периконцепционно (в период, предшествующий зачатию и в период формирования органов и систем плода, 1 триместр беременности). Кроме того, по содержащимся в анкетах ответам родильниц, были изучены используемые женщинами дозы ФК.
Обобщенный суммарный показатель приема ФК в период, предшествующий зачатию и первый триместр беременности, составил 24,2% от всех женщин, кто был информирован о необходимости приема ФК (2223 из 9177). Кроме того, прием препарата с первых недель беременности осуществили 2093 женщины, что составило 17,07 % от числа заполнивших постнатальную анкету матерей (12255), и 22,8% от числа информированных (9177). На дозу ФК от 0,8 мг до 1 мг в день (в составе любых препаратов) указали в интервью 3658 женщин, на ежедневную дозу ФК более 1 мг - 5700, и дозу менее 1 мг - 1074 респондентов. Всего ежедневную дозу ФК 0,8 мг и более принимало подавляющее большинство из опрошенных женщин (89,7%).
Основным критерием для оценки эффективности целевой профилактической программы явилось изучение динамики частоты ФЗ ВПР в регионе. Для оценки достоверности различий частот ФЗ ВПР применялся непараметрический критерий согласия ?2. Для оценки значимости наблюдаемых изменений частот ФЗ ВПР в динамике за период исследования была использована регрессионная модель линейного тренда Пуассона. Анализ суммарных данных по области за исследуемый период показал следующие показатели абсолютных значений и рассчитанных частот различных видов ФЗ ВПР в различных выборках (таблица 9).
Таблица 9. Суммарные число и частота ДНТ (на 10000 рождений) у новорожденных (живо- и мертворожденных) и новорожденных с плодами в Московской области (2000 - 2005 г.г.).
Из представленной таблицы видно, что за 6-летний период времени, включенный в настоящее исследование, в Московской области наблюдается снижение частоты ДНТ как в группе новорожденных (с 6,44 в 2000 году до 1,91 на 10 000 рождений в 2005 году), так и в общей группе новорожденных и плодов (с 15,87 на 10 000 рождений в 2000 году до 5,94 в 2005 году). Динамика частоты ДНТ и ее линейный тренд в выборке новорожденных (Линейный (н/р), а так же в выборке новорожденных и плодов (Линейный (н/р плоды) в области за исследуемый период представлены на рисунке 3, снижение носит статистически значимый характер.
Рис. 3. Динамика частоты ДНТ в Московской области за период 2000-2005 г.г.
За период наблюдения в Московской области отмечен линейный тренд снижения общей частоты врожденных пороков развития сердца и магистральных сосудов, выделенных для исследования в группу ФЗ ВПС (рисунок 4). Коэффициент линейного тренда для всех ФЗ ВПС в группе новорожденные и плоды (Линейный (н/р плоды) составил - 0,5, с уровнем значимости р=0,003. Однако при исследовании динамики частоты таких ВПР из рассматриваемой группы, как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, гипоплазия левых отделов сердца, коарктация аорты, достоверно значимого снижения за период времени, включенный в настоящее исследование, не отмечалось.
В связи с известными сообщениями в литературе о регистрации профилактического эффекта для дефектов межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и дефектов межпредсердной перегородки (ДМПП) в виде снижения их частоты у детей вследствие применения ФК матерью в периконцепционный период (Botto L.D., et al., 2004; Jenkins K.J., et al., 2007), была рассмотрена отдельно динамика частоты данных видов ВПР. Абсолютные значения зарегистрированных случаев рождений с ДМЖП и с ДМПП и частоты данных ВПР по годам наблюдения представлены в таблицах 10-11. График на рисунке 5 иллюстрирует динамику частоты ДМЖП и ДМПП в Московской области за период с 2000 года по 2005 год.
Рис. 4. Динамика частоты ФЗ ВПР сердца и сосудов в Московской области за период 2000-2005 г.г.
Таблица 10. Число рождений детей и пл
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
