Передопераційна радіохемотерапія з використанням фторпіримідинів в комбінованому лікуванні раку шийки матки - Автореферат

Відомо, що хірургічний і променевий методи лікування або їх комбінація є найбільш ефективними і вважаються стандартом лікування ранніх стадій РШМ, хоча їх результати залишаються незадовільними: не можна запобігти дисемінації пухлинних клітин під час операції, що згодом стає причиною рецидивування пухлини. Безрецидивна пятирічна виживаність хворих на РШМ після комбінованого лікування при стадії IB1 складає 93,6 %, IB2 - 85,7 %, IIA - 70 %, IIB - 65 % (Вінницька А.Б., 2005; Іванкова В.С. та співавт., 2005; Купрієнко М.В. та співавт., 2005; Урманчеєва А.Ф. та співавт., 2008; Carballo N. et al., 2008), а частота виникнення рецидивів досягає 50 % (Hille Застосування передопераційної дистанційної або внутріпорожнинної променевої терапії, а також їх поєднання з різним рівнем сумарних очагових доз дозволяє підвищити виживаність за рахунок створення абластичних умов у зоні оперативного втручання (Воробйова Л.І. та співавт., 2003; Семікоз Н.Г. та співавт., 2004; Іванкова В.С. та співавт., 2005). Вивчити вплив розробленої схеми передопераційної радіохемотерапії на ступінь регресії пухлини шляхом хемопроменевого патоморфозу за даними електронної мікроскопії і моніторингу обєму пухлинозміненої шийки матки за даними ультразвукового дослідження (УЗД). Вперше вивчено ступінь регресії пухлини під впливом передопераційного курсу променевої терапії з радіомодифікацією ФП в комбінованому лікуванні хворих на РШМ шляхом моніторингу обєму пухлинозміненої шийки матки за даними УЗД.За стадіями захворювання хворих розподілили: ІІВ - 23 пацієнтки, III - 40, IV стадія - 10 хворих. Для вибору оптимальної дози опромінення при проведенні передопераційної радіохемотерапії 29 хворим на РШМ I-II стадій проведено електронно-мікроскопічний аналіз ультраструктури ПК на етапах лікування: у 7 хворих - після реалізації радіотерапії в сумарній очаговій дозі (СОД) 20 Гр, у 6 пацієнток - після СОД 30 Гр, у 8 - після радіохемотерапії з ФП в СОД 20 Гр, у 8 - після радіохемотерапії з ФП у СОД 30 Гр. Вивчення початкового рівня обєму ураженої пухлиною шийки матки виявило, що в 1 групі він склав (45,8 ± 2,3) см3, у 2 - був в 1,2 разу вищим (р = 0,0001) і склав (56,3 ± 6,3) см3, а в 3 групі відзначено його найвище середнє значення - (70,5 ± 21,6) см3, що в 1,5 разу вище (р = 0,0001), ніж даний показник в 1 групі і в 1,3 разу (р = 0,001) - в порівнянні з 2. Середній рівень експресії маркера у хворих 2 групи у 3,6 разу вище, ніж у 1 групі (р = 0,002), у 3 - приблизно в 1,5 разу, порівняно з аналогічним показником 2 групи (р = 0,107), у хворих 4 групи (IV стадія РШМ) значення були найбільш високими, вірогідно перевищуючи аналогічні в 3 групі в 1,85 разу (р = 0,047). Відсоток SCCA-позитивних випадків значно зменшився на істинно ранніх стадіях (I-II): кількість підвищених значень маркера при I стадії РШМ зменшилася з 25,9 до 16,7 %, при II стадії РШМ - з 67,4 до 54,5 %, при цьому в цій групі зникли найбільш високі значення маркера (> 8,0 нг/мл), оскільки у цих осіб була встановлена істинна III стадія.У дисертаційній роботі подано нове наукове рішення актуального питання сучасної радіології - підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на РШМ T1b-2AN0-1M0 стадій шляхом радіомодифікації ФП передопераційного курсу радіотерапії. Доведено, що передопераційна ПТ з радіомодифікацією ФП в СОД 30 Гр за даними електронної мікроскопії є найбільш ефективною схемою лікування, реалізація якої сприяє частковій регресії пухлини (> 50 %): обєм ураженої пухлиною шийки матки зменшується в 3 рази в порівнянні з початковим (р <0,05) незалежно від його первинної величини - 70,5 ± 21,6 і (23,5 ± 4,4) см3. Доведено, що підвищений рівень експресії маркера на ранніх стадіях РШМ свідчить про метастатичне ураження регіонарних лімфовузлів, коли частота SCCA-позитивних випадків - 91,7 %. Використання радіомодифікації ФП передопераційної радіотерапії хворим на РШМ знизило частоту маніфестації процесу в 3 рази, в порівнянні з хворими, лікування яких починалося з хірургічного етапу, яка представлена тільки локорегіонарними рецидивами, не залежить від гістологічної структури пухлини: при аденокарциномі вона складає (9,1± 9,1) %, при плоскоклітинному раку - (7,4 ± 5,1) % і від стадії захворювання. Порівняльний аналіз ефективності комбінованого лікування РШМ показав перевагу передопераційної ПТ з радіомодифікацією ФП за всіма параметрами що вивчалися: трирічна безрецидивна виживаність при IIA і IIIB стадіях на 20,2 і 28,9 % відповідно вище в порівнянні з хворими, лікування яких починалося з хірургічного етапу, тоді як застосування ПТ без модифікації вірогідно збільшує даний показник тільки при IIA на 19,5 %; частота маніфестації процесу в 3 і 1,6 разу нижче відповідно групам порівняння.

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі подано нове наукове рішення актуального питання сучасної радіології - підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на РШМ T1b-2AN0-1M0 стадій шляхом радіомодифікації ФП передопераційного курсу радіотерапії.

1. Доведено, що передопераційна ПТ з радіомодифікацією ФП в СОД 30 Гр за даними електронної мікроскопії є найбільш ефективною схемою лікування, реалізація якої сприяє частковій регресії пухлини (> 50 %): обєм ураженої пухлиною шийки матки зменшується в 3 рази в порівнянні з початковим (р < 0,05) незалежно від його первинної величини - 70,5 ± 21,6 і (23,5 ± 4,4) см3.

2. Встановлена наявність прямого звязку між рівнем експресії пухлиноасоційованого маркера SCCA і стадією пухлинного процесу РШМ як щодо його значення (при I стадії - 1,14 нг/мл, при IIA - 2,35, при ІІІВ - 8,08 нг/мл), так і щодо частоти SCCA-позитивних випадків (при I стадії - 25,9 %, при II - 67,4 %). Доведено, що підвищений рівень експресії маркера на ранніх стадіях РШМ свідчить про метастатичне ураження регіонарних лімфовузлів, коли частота SCCA-позитивних випадків - 91,7 %.

Проведення передопераційної ПТ з радіомодифікацією ФП знижує рівень експресії даного маркера в 2,5 разу в порівнянні з традиційним комбінованим лікуванням при вищому його початковому значенні, що корелює із збільшенням ступеня регресії пухлини. Підвищений рівень експресії SCCA є чинником ризику рецидивування і вказує на необхідність агресивної антибластомної терапії.

3. Використання радіомодифікації ФП передопераційної радіотерапії хворим на РШМ знизило частоту маніфестації процесу в 3 рази, в порівнянні з хворими, лікування яких починалося з хірургічного етапу, яка представлена тільки локорегіонарними рецидивами, не залежить від гістологічної структури пухлини: при аденокарциномі вона складає (9,1± 9,1) %, при плоскоклітинному раку - (7,4 ± 5,1) % і від стадії захворювання. Трирічна безрецидивна виживаність при ураженні тазових лімфатичних вузлів (N1) склала - (88,9 ± 11,1) %, тоді як за відсутності ураження (N0) цей показник дорівнював (93,5 ± 3,4) % (р > 0,05).

4. Порівняльний аналіз ефективності комбінованого лікування РШМ показав перевагу передопераційної ПТ з радіомодифікацією ФП за всіма параметрами що вивчалися: трирічна безрецидивна виживаність при IIA і IIIB стадіях на 20,2 і 28,9 % відповідно вище в порівнянні з хворими, лікування яких починалося з хірургічного етапу, тоді як застосування ПТ без модифікації вірогідно збільшує даний показник тільки при IIA на 19,5 %; частота маніфестації процесу в 3 і 1,6 разу нижче відповідно групам порівняння.

5. Проведений аналіз показав доцільність застосування розробленої схеми передопераційної ПТ з радіомодифікацією ФП в комбінованому лікуванні РШМ при IIA і IIIB стадіях як при плоскоклітинній, так і при аденогенній гістологічній структурі пухлини.

Практичні рекомендації

В результаті наших досліджень виникли практичні рекомендації: 1. При проведенні передопераційної радіохемотерапії в комбінованому лікуванні РШМ СОД має бути не нижче 30 Гр.

2. Моніторинг обєму пухлинозміненої шийки матки на фоні проведення передопераційної радіохемотерапії за даними УЗД є простим і доступним методом оцінки ступеня регресії пухлини.

3. Доцільним є визначення рівня експресії SCCA у хворих на РШМ для уточнення стадії, моніторингу ефективності радіохемотерапії, а також подальшого спостереження за станом цих хворих з метою своєчасного виявлення рецидивів захворювання.

4. Значення маркера більше 8,0 нг/мл можуть вказувати на метастатичне ураження регіонарних лімфатичних вузлів.

5. Застосування розробленої схеми передопераційної ПТ з радіомодифікацією ФП в комбінованому лікуванні РШМ є доцільним у хворих з IIA і IIIB стадіями як при плоскоклітинній, так і при аденогенній гістологічній структурі пухлини.

1. Сухин, В.С. Метастатическое поражение яичников при раке шейки матки [Текст] / В.С. Сухин // Онкология. -2008. - Т.10, № 3. - С. 374-376.

2. Сухин, В.С. Опухольассоциированный маркер SCCA в мониторинге лечения при раке шейки матки [Текст] / В.С. Сухин // Онкология. - 2009. -Т.11, № 1. - С. 50-54.

3. Сухін, В.С. Ехографічний контроль відповіді пухлини шийки матки на передопераційну хемопроменеву терапію [Текст] / В.С. Сухін // Укр. радіол. журнал. - 2009. - Т.XVII. - Вип. 2. - С. 163-167.

4. Сухіна, О.М. Досвід використання нового маркера плоскоклітинних пухлин SCC у моніторінгу лікування раку шийки матки [Текст] / О.М. Сухіна, О.А. Міхановський, С.І. Ревенкова, В.З. Гертман, В.С. Сухін, І.М. Кругова // Укр. радіол. журнал. - 2005. - Т.ХІІІ. - Вип. 3. - С.410-412. (Дисертантом особисто проведено планування проведення дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу).

5. Сухіна, О.М. Використання нового маркера SCCA для прогнозування метастатичної поразки лімфовузлів у операбельних хворих на рак шийки матки [Текст] / О.М. Сухіна, О.А. Міхановській, В.З. Гертман, В.С. Сухін, І.М. Кругова // Укр. радіол. журнал. - 2006. - Т.XIV. - Вип.2. - С.162-165. (Дисертантом особисто проведено клінічне спостереження, лікування та аналіз стану хворих, статистична обробка отриманих даних).

6. Сухіна, О.М. Порівняльний аналіз ефективності різних схем комбінованого лікування хворих на рак шийки матки [Текст] / О.М. Сухіна, О.А. Міхановський, І.М. Кругова, В.С. Сухін // Променева діагностика, променева терапія. - 2006. - №2. - С. 71-74. (Дисертантом особисто проведено лікування хворих на РШМ і порівняння ефективності різних методів лікування. Аналіз клінічного матеріалу і його статистична обробка).

7. Кругова, І.М. Оцінка ефективності комбінованого лікування хворих на рак шийки матки з використанням передопераційної хеморадіотерапії [Текст] / І.М. Кругова, В.С. Сухін, Л.Д. Скрипник, О.В. Слободянюк // Укр. радіол. журнал. - 2007. - Т.XV. - Вип.2. - С. 199-200. (Дисертантом особисто проведено клінічне обстеження хворих на РШМ, оцінка ефективності лікування, статистична обробка матеріалу).

8. Міхановський, О.А. Клінічна характеристика і ефективність лікування хворих на плоскоклітинний РШМ стадією ІА-ІІА, ІІІВ (T1a-2AN0-1M0) [Текст] / О.А. Міхановський, В.С. Сухін // Укр. радіол. журнал. - 2008. - Т.XVI. - Вип.2. -С. 158-162. (Дисертантом проведена рандомізація хворих; порівняння клінічних проявів у пацієнтів; статистична обробка матеріалу).

9. Міхановський, О.А. Порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на рак шийки матки залежно від хворих на рак шийки матки і порівняння ефективності різних методів його лікування, аналіз і статистична обробка клінічного матеріалу).

10. Лукашова, О.П. Особливості ультраструктури плоскоклітинного раку шийки матки після хрономодульованої радіохемотерапії [Текст] / О.П. Лукашова, О.М. Сухіна, О.А. Немальцова, І.М. Кругова, Л.В. Забобоніна, В.С. Сухін // Укр. радіол. журнал. - 2008. - Т.XVI. - Вип. 4. - С. 397-402. (Дисертант особисто брав участь у підборі та аналізі літературних джерел, самостійно обґрунтував отримані результати).

11. Міхановський, О.А. Клінічна характеристика та ефективність лікування хворих на аденокарциному шийки матки [Текст] / О.А. Міхановський, В.С. Сухін // Променева діагностика, променева терапія. - 2008. - №3-4. - С. 51-54. (Дисертантом особисто проведено клінічне спостереження та аналіз стану хворих, які отримували спеціальну терапію).

12. Лукашова, О.П. Особливості ультраструктури плоскоклітинного раку шийки матки після застосування різних схем передопераційної хемопроменевої терапії [Текст] / О.П. Лукашова, О.А. Міхановський, І.М. Кругова, І.М. Тесленко, В.С. Сухін // Укр. радіол. журнал. - 2009. - Т.XVII. - Вип. 1. - С. 43-49. (Дисертантом особисто проведено планування проведення дослідження, аналіз клінічного матеріалу і його статистична обробка).

13. Патент № 44541 UA, МПК7 А61N5/10. Спосіб комбінованого лікування раку шийки матки [Текст] / О.А. Міхановський, В.С. Сухін, І.М. Кругова, В.З. Гертман (UA) ; заявник і патентовласник ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григорєва АМНУ» (UA). -№ u 200903458 ; заявл. 10.04.2009 ; опубл. 12.10.2009. (Дисертантом особисто проведено патентно-інформаційний пошук, набрано матеріал та доведено переваги способу).

14. Радіохемотерапія передопераційного лікування раку шийки матки [Текст] / : метод. рекомендації / М-во охорони здоровя України, Академія мед. наук ; [авт. О.М. Сухіна, О.А. Міхановський, В.С. Сухін, Л.В. Забобоніна, І.М. Кругова]. -Х., 2007. -12 с. (Дисертантом проведена рандомізація хворих; порівняння клінічних проявів у пацієнтів; статистична обробка).

15. Гертман, В.З. Динаміка рівня маркеру плоскоклітинних пухлин SCCA при різних варіантах лікування раку шийки матки [Текст] /В.З. Гертман, В.С. Сухін // Зб. тез доп. 66 наук. конф. студентів та молодих вчених. - Львів, 2005. - С. 38-40. (Дисертантом особисто проведена рандомізація хворих; опис та порівняння клінічних проявів у пацієнтів, які отримували променеву терапію з радіомодифікаторами; статистична обробка матеріалу).

16. Сухина, Е.Н. Возможность использования нового маркера SCC для диагностики метастазов в лимфоузлы на ранних стадиях у больных раком шейки матки [Текст] / Е.Н. Сухина, А.А. Михановский, В.З. Гертман, В.С. Сухин, Е.К. Кононенко, И.Н. Круговая // Матер. ХІ зїзду онкологів України, Судак, 29 трав.-02 черв. 2006 р. - Судак, 2006. - С.196-197. (Дисертантом проведено клінічне спостереження, лікування та статистична обробка отриманих даних).

17. Sukhin V. Evaluation of the efficiency of combined treatment with application of preoperative chemoirradiation in cervical cancer patients [Text] / V. Sukhin, A. Mihanovskij, О. Sukhina, І. Krugovaja // 15th International meeting of the European society of Gynaecological Oncology. -Berlin, Germany. 28.10.-01.11.2007. Abstract book. (Дисертантом особисто проведено аналіз результатів лікування та подальшого моніторингу).

18. Михановський, А.А. Информативность нового маркера SCCA при мониторинге лечения рака шейки матки [Текст] / А.А. Михановский, В.С. Сухін, В.З. Гертман, И.Н. Круговая, Н.Н. Щит, О.В. Слободянюк // Матер. V съезда онкологов та радиологов стран СНГ, Ташкент, Узбекистан, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. - С.130-131. (Дисертантом особисто проведено планування проведення дослідження, аналіз і статистична обробка матеріалу).