Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения - Автореферат

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Научный консультант - академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна доктор медицинских наук профессор Котив Богдан Николаевич Защита диссертации состоится «_____» ______________ 2009 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии имени С.М.Терминальная печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами (соответственно у 100, 85, 56 и 8% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией. Стадия распространенного флегмонозного воспаления кишечной стенки клинически проявляется быстрым прогрессированием печеночной энцефалопатии (у 80% больных), нарастанием количества полиморфноядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (у 63% больных), нарушением выделительной функции почек (у 60% больных), паралитической кишечной непроходимостью (у 56% больных), лихорадкой неправильного типа (у 45% больных) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (у 40% больных). Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием острой дыхательной недостаточности, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных с вентиляционной дыхательной недостаточностью 10 vs 6 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001; медианы выживаемости больных с паренхиматозной дыхательной недостаточностью 8 vs 5 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01). Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001). Применение неотложной эндоскопической склеротерапии в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки кровотечения применяется баллонная тампонада кровоточащих варикозно расширенных вен зондом-обтуратором (медианы выживаемости больных соответственно 11 vs 6 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01).

1. Синдром печеночной недостаточности - как критическое состояние у больных хроническими вирусными гепатитами на основании различий в клинических проявлениях, патоморфологических особенностях и прогнозе подразделяется на декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность, что предполагает дифференцированный подход при выборе методов диагностики и тактики лечения больных.

2. Проявления и исходы декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами определяются патофизиологическими особенностями клинико-морфологических стадий заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом (соответственно у 100 и 80% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Терминальная печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами (соответственно у 100, 85, 56 и 8% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Медианы выживаемости в ОРИТ больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах достоверно различаются и составляют соответственно 16 vs 9 сут (Gehan`s Wilcoxon Test, p<0,001).

3. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развивается гепатоинтестинальный синдром (в 56% случаев), который проявляется моторной дисфункцией толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), нарастанием тяжести общего состояния и сопровождается появлением патологических изменений в асцитической жидкости.

Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки. Стадийность патологического процесса определяется изменением его характера - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Стадия распространенного флегмонозного воспаления кишечной стенки клинически проявляется быстрым прогрессированием печеночной энцефалопатии (у 80% больных), нарастанием количества полиморфноядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (у 63% больных), нарушением выделительной функции почек (у 60% больных), паралитической кишечной непроходимостью (у 56% больных), лихорадкой неправильного типа (у 45% больных) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (у 40% больных).

4. Общими прогностическими факторами исходов декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами являются: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PAO2/FIO2. Исход декомпенсированной хронической печеночной недостаточности дополнительно определяют: возраст больного, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита, а исход терминальной печеночной недостаточности - значения показателей протромбинового индекса, протромбинового времени и международного нормализованного отношения, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени.

5. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием острой дыхательной недостаточности, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных с вентиляционной дыхательной недостаточностью 10 vs 6 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001; медианы выживаемости больных с паренхиматозной дыхательной недостаточностью 8 vs 5 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01).

6. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001).

7. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки кровотечения применяется баллонная тампонада кровоточащих варикозно расширенных вен зондом-обтуратором (медианы выживаемости больных соответственно 11 vs 6 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01).

8. Применение неотложного гемодиализа с целью временного замещения выделительной функции почек в дополнение к «стандартной» терапии у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и олигурической ОПН, не улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р=0,059).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обозначения синдрома потенциально обратимого критического состояния, обусловленного крайней степенью недостаточности функции печени у больных ХВГ, целесообразно использовать термин «синдром печеночной недостаточности». Клиническая картина синдрома печеночной недостаточности определяется печеночной энцефалопатией в сочетании с геморрагическим, гепатоинтестинальным и/или гепаторенальным синдромами, которые развиваются на фоне гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипопротромбинемии и гипопротеинемии.

2. В зависимости от клинико-морфологической стадии хронического гепатита, патофизиологические особенности которой определяют характер развивающейся тяжелой дисфункции печени, целесообразно разделять синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта - декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность (ДХПН) и терминальную печеночную недостаточность (ТПН).

Под ДХПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Под ТПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

3. Для обозначения синдрома моторной дисфункции толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), которая развивается у большинства больных с ТПН при ХВГ на фоне хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой и восходящей ободочной кишок, может применяться термин «гепатоинтестинальный синдром». Прижизненная дифференциальная диагностика обратимой (портальной интестинопатии) и необратимой (флегмоны толстой кишки) стадий гепатоинтестинального синдрома должна основываться на результатах лабораторного теста клинического исследования асцитической жидкости, который следует применять в клинической практике. Эффективным критерием лабораторной диагностики начинающегося флегмонозного (гнойного) воспаления стенки толстой кишки является сочетание уровня общего белка в асцитической жидкости более 10 г/л, количества полиморфноядерных лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на наличие серомуцина (прогностическая ценность положительного результата теста составляет 63%).

4. Комплексное обследование больных с ДХПН при ХВГ должно дополняться вычислением значений показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, а больных с ТПН при ХВГ - вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лабораторным тестом клинического исследования асцитической жидкости.

5. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации PAO2/FIO2 ниже 420, а также возраст старше 25 лет, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени более 7 лет и наличие асцита.

В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значение индекса оксигенации PAO2/FIO2 меньше 450, значения показателей протромбинового индекса меньше 65%, протромбинового времени больше 19 с, международного нормализованного отношения больше 1,3, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов, а также превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

6. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и различными вариантами ОДН, развитие которых может быть следствием центрального угнетения дыхания при печеночной коме или нарушения диффузии О2 и СО2 через АКМ при пневмонии и/или отеке легких с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение ИВЛ. В качестве показаний к началу ИВЛ у больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом следует рассматривать тахипноэ с ЧДД более 30 дыхательных циклов в минуту, уровнем РАО2 ниже 90 мм рт. ст. и уровнем РАСО2 ниже 35 мм рт. ст., а также брадипноэ с ЧДД меньше 10 дыхательных циклов в минуту и уровнем РАСО2 выше 45 мм рт. ст.

Рекомендуемый протокол ИВЛ: · плановая оротрахеальная интубация с релаксантами;

· контролируемая механическая вентиляция в течение первых 12-24 часов проведения ИВЛ, с решением вопроса о дальнейшем режиме и параметрах вентиляции в зависимости от динамики уровня сознания больного, показателей функциональных проб печени и внутрилегочного газообмена;

· динамическая коррекция параметров вентиляции (Vt, MV, FIO2, PEEP) для поддержания уровней РАСО2 в пределах 33 3 мм рт. ст., а SAO2 не ниже 90%.

7. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение не менее 2 операций среднеобъемного (плазмоэксфузия 20-50% объема циркулирующей плазмы) интенсивного (с интервалом не более 36 часов) МПА в режиме замещения донорской СЗП в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии. Абсолютными противопоказаниями к проведению операций МПА являются любое продолжающееся пищеводно-желудочное кровотечение или высокий риск его развития на фоне снижения уровня ПИ ниже 30% и/или количества тромбоцитов меньше 50 тыс., а также нестабильная гемодинамика с уровнем среднего артериального давления ниже 55 мм рт. ст.

8. Больным с ТПН при ХВГ в цирротической стадии заболевания и первичными кровотечениями из ВРВП с целью остановки кровотечения посредством разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления в дополнение к «стандартной» терапии показано выполнение операций НЭС кровоточащих ВРВП 0,5%-ным раствором этоксисклерола (Aethoxysklerol) с последующей продленной (в течение не менее 120 часов) внутривенной инфузией октреотида (Octreotide) в дозе 25 мкг/час.

1. Сулима Д.Л. Лечебно-диагностическая тактика при кровотечениях портального генеза, ассоциированных с HBV-декомпенсированным циррозом печени (описание серии случаев) / Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов, Б.В. Стуков и др. // Тезисы докл. межд. научно-практич. конф. «Гепатиты в практике терапевта, семейного врача и инфекциониста. Современные методы диагностики и терапии». Харьков, 2003. С. 248-250.

2. Сулима Д.Л. Флегмона кишечника, как необратимая стадия портальной гипертензивной интестинопатии при HBV-ассоциированном циррозе печени / Д.Л. Сулима, Б.В. Стуков, С.Н. Силонов и др. // Тезисы докл. науч. конф. «Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков». СПБ., 2003. С. 129-132.

3. Яковлев А.А. MARS® - новая эффективная технология в интенсивной терапии печеночной недостаточности при вирусных гепатитах (обзор литературы) / А.А. Яковлев, В.Н. Корягин, Д.Л. Сулима и др. // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни - 2003». СПБ., 2004. С. 236-241.

4. Куделка Е.Н. Диагностическая пункция брюшной полости при синдроме асцита в клинике инфекционных болезней / Е.Н. Куделка, Д.Л. Сулима, А.Л. Щекин // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни - 2003». СПБ., 2004. С. 118-120.

5. Лобзин Ю.В. Первый в России клинический опыт успешного применения каспофунгина при инвазивном кандидозе у пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (описание клинического случая) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, Е.Н. Куделка и др. // Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия. 2005. Т. 7, № 4. С. 403-409.

6. Сулима Д.Л. Гепатоинтестинальный синдром при HBV- и HCV-циррозе печени / Д.Л. Сулима, Ю.В. Лобзин, В.Е. Карев и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2005. № 2. С. 19-25.

7. Лобзин Ю.В. Клиническое исследование асцитической жидкости - эффективный метод диагностики флегмоны кишечника при HBV/HCV-циррозе печени (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.Е. Карев и др. // Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005». СПБ., 2005. С. 78.

8. Лобзин Ю.В. Комбинированная фармакоэндоскопическая терапия острых портальных кровотечений при HBV-циррозе печени (описание серии случаев) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов и др. // Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005». СПБ., 2005. С. 78.

9. Сулима Д.Л. Особенности инфузионной терапии у больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Вестн. интенсивной терапии. 2007. № 4. С. 30-33.

10. Лобзин Ю.В. Клинические особенности синдрома печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин и др. // Инфекц. болезни. 2008. Т. 6, № 2. С. 5-9.

11. Сулима Д.Л. Прогностические факторы терминальной печеночной недостаточности при циррозах печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2008. № 2. С. 75-79.

12. Сулима Д.Л. Исследование асцитической жидкости - эффективный метод диагностики флегмоны толстой кишки при циррозах печени вирусной этиологии (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Д.Л. Сулима, В.Е. Карев // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). 2008. Вып. 3. С. 100-107.

13. Сулима Д.Л. Показатели гепатоцеллюлярной и полиорганной дисфункции у больных с циррозами печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Мед. акад. журн. 2008. Том 8, № 4. С. 78-85.

14. Сулима Д.Л. Сравнение эффективности баллонной тампонады и неотложной эндоскопической склеротерапии при первичных портальных кровотечениях у больных с терминальной печеночной недостаточностью // Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин, К.В. Жданов и др. // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). 2008. Вып. 4. С. 125-130.

15. Сулима Д.Л. Оценка клинической эффективности искусственной вентиляции легких у больных с печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. № 6. С. 17-22.

16. Сулима Д.Л. Хроническое венозное полнокровие и нехирургические асцит-перитониты при циррозах печени вирусной этиологии // Д.Л. Сулима, В.Е. Карев, О.И. Киселев и др. / Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения». СПБ., 2008. С. 226.