Печеночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции. Усовершенствованная медицинская технология - Статья

Печеночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции Санкт-Петербург 2011 КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ ПРАВИТЕЛЬСТВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГА Главный гастроэнтеролог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга Первый заместитель председателя Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-ПетербургаПеченочная энцефалопатия (ПЭ) - потенциально обратимое расстройство центральной нервной системы, обусловленное метаболическими расстройствами, возникающими в результате печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. ПЭ встречается примерно у 60-70% пациентов хроническими заболеваниями печени (ХЗП). Патогенез ПЭ до сих пор остается предметом научных гипотез и представляется многофакторным процессом, при этом формирование дисбиоза кишечника является одной из причин развития ПЭ. Около 2000 г. до н. э. вавилоняне считали печень источником способностей к предсказанию и ясновидению и использовали название этого органа как слово, обозначающее «душу» или «настроение». В древнекитайской медицине (Neiching, 1000 лет до н. э.) печень рассматривалась как хранилище крови и вместилище души.Печеночная энцефалопатия может наблюдаться при острой (фульминантной) печеночной недостаточности, обусловленной алкогольными, вирусными, токсическими гепатитами, отравлением алкоголем, промышленными ядами, грибами, лекарственными препаратами, ишемией печени (ишемический гепатит, синдром Бадда-Киари, хирургический шок) и др. В 8-15% случаев причина острой печеночной недостаточности остается невыясненной. В развитии острой энцефалопатии вследствие массивного некроза печеночных клеток преобладают факторы паренхиматозной недостаточности, исходом которой чаще является эндогенная печеночная кома. При хронических заболеваниях печени печеночная энцефалопатия чаще возникает на фоне форсированного диуреза, желудочно-кишечных кровотечений, парацентеза, хирургических вмешательств, алкогольных эксцессов, инфекционных заболеваний, вследствие повышенного потребления белков, при воспалительных заболеваниях кишечника, пор-тосистемном шунтировании. В таблице 1 представлены основные триггерные факторы печеночной энцефалопатии.Изменение Изменение Изменение Снижение постсинаптических процесса проницаемости обеспечения рецепторов нейротрансмиссии ГЭБ нейронов АТФ Среди нейрогенных токсинов наиболее значительную роль отводят аммиаку, который может быть экзогенного или эндогенного про-исхождения. У больных заболеваниями печени с печеночной энцефалопатией имеет место азотемия и интенсивный рост протеолитической флоры, кото-рая, метаболизируя остатки протеинов (гнилостная флора), образует значительно большие количества газообразного аммиака и конечных продуктов метаболизма белка, поступающих в кровеносное русло. У здорового человека в толстой кишке образуется 4 г аммиака, который поступает в кровоток. Дополнительными источниками аммиака являются почки (если имеется гипокалиемия) и скелетная мускулатура, где происходит образование аммиака пропорционально физической нагрузке.Энцефалопатия характеризуется расстройствами сознания, личности, интеллекта и речи. Выраженность ПЭ варьирует от латентной (0 стадия) и легкой (I стадия) степени - до комы (IV стадия). Сонливость у больных появляется рано, в дальнейшем развивается инверсия нормального ритма сна и бодрствования. «Хлопающий» тремор демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем (рис. II - среднетяжелую (летаргия, усталость, сонливость, апатия, неадекватное поведение с заметными изменениями в структуре личности, нарушениями ориентации во времени, «хлопающий» тремор, монотонная речь);Ф Пептостреп-Грамполо-При транслокации в неха-тококки жительные, рактерных местах обитания (норма - до строгие могут становиться причиной Бактероиды Грамотри-Роль до конца не изучена, (норма - участвуют в пищеварении, рас-109-1010) анаэробы щеплении желчных кислот цательные, строгие Именно эту часть микробного спектра кишечника относят к постоянной (аутохтонной) симбионтной (содружественной, полезной) микрофлоре. Кишечная микрофлора состоит из двух взаимосвязанных популяций: полостная (П-микрофлора) и пристеночная (мукозная) микрофлора (М-микрофлора). В то же время нарушения процессов синтеза и экскреции компонентов желчи при заболеваниях печени могут привести к нарушению микробиоты кишечника и в конечном итоге к развитию дисбиоза.Снижающие поступления аммиака из толстой кишки: А) Невсасывающиеся антибиотики (рифаксимин - Альфа Нормикс), паромомицин, ципрофлоксацин, неомицин), подавляют “аммониегенную” микрофлору в толстой кишке, снижают риск развития спонтанного бактериального перитонита и, возможно, других инфекций, как разрешающих факторов ПЭ. Стимулирующие обезвреживание аммиака в орнитиновом цикле в печени и в глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах (орнитин-аспартат, аргинин) позволяет стимулировать основные органы для обезвреживания аммиака у больных ХЗП.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение ........................................................................ 4

История вопроса ........................................................... 4

I. Причины развития печеночной энцефалопатии ... 5

II. Патофизиология печеночной энцефалопатии...... 8

III. Клинические симптомы и классификация печеночной энцефалопатии ................................ 14

IV. Диагностика печеночной энцефалопатии .......... 17

V. Роль дисбиоза толстой кишки при ХЗП ................ 20

VI. Лечение печеночной энцефалопатии ................. 32

1. Пути коррекции печеночной энцефалопатии ..... 32

2. Коррекция дисбиоза толстой кишки .................... 33

азотсодер- лекарствен-жащих ные веществ препараты

жизнедея-

Кишечник тельность бактерий

9

Гипераммониемия развивается вследствие снижения способности печени обезвреживать аммиак в орнитиновом цикле и глутаминсинтетазной реакции, а также в результате портосистемного шунтирования крови. Аммиак при повышении концентрации в крови проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает нейротоксический эффект прежде всего на астроциты, которые тесно связаны с функционированием нейронов.

В астроцитах аммиак обезвреживается в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина, накопление которого вызывает повышение ос-моляльности и отек клеток.

Рисунок 2

Биохимический цикл связывания аммиака и синтеза мочевины в печени мочевина орнитин NH2-CO-O-H2PO3 аргинин цитруллин аспартат аргининосукцинат малат

NH3 Затраты энергии = 40 КДЖ

Уровень аммиака в крови повышен у 90% больных с ПЭ, содержание его в головном мозге также увеличено. В головном мозге цикл мочевины не функционирует. Поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина.

10

Рисунок 3

Биохимический процесс связывания аммиака с образованием глутамина в мышечной ткани малат а-кетоглутарат HOOC-C-CH2-CH2-COOH

O пиридоксин NH3 аспартат глутамат NH глутамин

3

HOOC-CH-CH2-CH2-COOH HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH3

NH3 NH3 анаболическое действие

NH3 необходима энергетическая поддержка

Уровень аммиака в крови повышен у 90% больных с ПЭ, содержание его в головном мозге также увеличено. В головном мозге цикл мочевины не функционирует. Поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина.

Образование глутамина в астроцитах приводит к оттоку глутамата из функционирования малат-аспартатного челнока, что приводит к снижению синтеза АТФ, которую астроцит использует не только для внутренних энергетических потребностей, но и снабжает ею нейроны. Таким образом, гипераммониемия приводит к гипоэнергетическому со-стоянию центральной нервной системы.

Еще одним следствием образования глутамина в астроцитах является уменьшение концентрации глутамата и аспартата - возбуждающих нейротрансмиттеров.

Из головного мозга глутамин транспортируется в обмен на аминокислоты. При хронических заболеваниях печени в крови повышено содержание аро- 11 матических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан) и уменьшено содержание аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин). Соотношение этих аминокислот обозначается как коэффициент Фишера. В норме коэффициент Фишера должен составлять более 3,5, при циррозе печени этот показатель снижается до 1,5.

Валин Лейцин Изолейцин

= 3 - 3,5 (<1,5)

Фенилаланин Тирозин Триптофан

Ароматические аминокислоты и аминокислоты с разветвленной боковой цепью при обмене на глутамин конкурируют за одни и те же транспортные системы, при повышении концентрации ароматических аминокислот они в больших количествах поступают в головной мозг. В этих условиях ферментные системы мозга оказываются не в состоянии обеспечить синтез обычных катехоламинов. Дополнительным фактором служит прямое торможение фенилаланином тирозин-3-монооксигеназы, что приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров - b-фенилэтаноамина и октопамина - веществ, структурно сходных с катехоламинами, но существенно менее активных в отношении действия на адренергическую систему (схема 2).

Схема 2 trialз «ложных» нейротрансмиттеров при гипераммониемии

Тирозин-3-моноксигенез

Фенилаланин Тирозин X Допа X

Дофамин X ?-фенилэтаноламин Октопамин Катехоламины

К группе эндогенных нейротоtrialв также относятся меркаптан, который может усиливать нейро-

12 токсическое действие аммиака в результате торможения Na/К -АТФАЗЫ. фенолы, будучи производными аминокислот фенилаланина и тирозина (образуются в кишечнике), также способствуют развитию комы (в экспериментальных исследованиях на животных). Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты образуются в результате метаболизма кишечной микрофлоры, а, возможно, и в результате нарушенного метаболизма в самой печени. Механизм их нейро-токсичности связывают с торможением нейрональ-ной Na /K -АТФАЗЫ, угнетением синтеза мочевины в печени, вытеснением ими триптофана из связи с альбуминами, что приводит к увеличению потока триптофана в головной мозг.

Вышеперечисленные токсичные вещества действуют как синергисты, в связи с чем отсутствует тесная корреляция между их концентрацией и степенью тяжести ПЭ.

Изменения в системе истинных нейротрансмиттеров коры головного мозга и их рецепторов также играют важную роль в патогенезе ПЭ. В экспериментах на животных показано увеличение плотности рецепторов для тормозного трансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и снижение ее для возбуждающего - серотонина.

Во многих научных работах указывается на повышение уровня серотонина в крови больных ХЗП, особенно на стадии цирроза. Что обусловлено нарушением детоксикационной функции печени и портосистемным шунтированием, способствующим проникновению в кровь из поврежденных гепатоцитов медиаторов вазоконстрикции, в том числе и серотонина.

Повышенная концентрация ГАМК в крови при ХЗП обусловлена снижением активности ГАМК-трансаминазы в печени (основного фермента реакции обезвреживания ГАМК) и портосистемным шунтированием крови. В результате этого ГАМК, образовавшаяся в кишечнике при декарбоксилировании глутамата интестинальной микрофлорой, поступает в системный кровоток. Вследствие отека 13 астроглии ГАМК проходит через ГЭБ в головной мозг, где проявляет свой тормозный эффект. Кроме того, препараты, производные бензодиазепина, также вызывают набухание глии и соединение нитритов с протеином-тирозином, что может способствовать развитию ПЭ.

Экзогенные факторы (пищеводно-желудочно-кишечные кровотечения, прием седативных препаратов и транквилизаторов, массивная диуретическая терапия, употребление алкоголя, инфекции) ускоряют развитие ПЭ, а не способствуют ее возникновению.