Класифікація пухлин маткових труб, структура захворюваності. Морфологічна діагностика первинного раку маткових труб, її взаємозв"язок із прогностичним значенням. Маркери апоптозу пухлинної тканини. Особливості неоангіогенезу в тканині раку маткових труб.
3.4 Вторинні зміни у тканині первинного раку маткових труб 3.5 Імуногістохімічне дослідження рецепторів у пухлинній тканині первинного раку маткових трубПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇПерший опис МТ належить А.Везалію, який в 1543 році у книзі «De Humani Corporis Fabrica» вперше описав і вивчив структуру жіночої статевої системи. Фаллопіо в 1561 році в книзі «Observationes anatomicae» повністю описав анатомію, назвавши tuba uteri, і правильно зумів оцінити її фізіологічне значення [40]. Проведені попередні дослідження показують, що в МТ розвивається велика кількість злоякісних новоутворень різного генезу і гістологічної структури [41,42]. Карцинома in situ (вказати тип) Трофобластична пухлина плацентарного місця (9104/1) Папілома (вказати тип) Вузлик плацентарного місцяЗа іншими даними причиною того, що в тілі і шийці матки частіше виникають пухлині процеси, ніж в МТ (хоча вони мають спільне ембріональне походження - розвиваються з мюллерівських ходів), є вплив екзогенних канцерогенів. При облітерації ампулярного кінця труби хронічний застій секрету може розглядатися, з однієї сторони, як чинник, що перешкоджає виникненню раку і з іншої сторони, як фактор, що веде до виникнення гіперпластичних процесів трубного епітелію. Lin і його колеги виявили звязок між запальними захворюваннями тазових органів (PID) і РЯ та висловили припущення, що запалення тазових органів може прискорити зростання пухлин яєчників або вплинути на клітинну дедиференціацію пухлини в сторону, що негативно змінює прогноз [95]. Одним із головних етапів формування злоякісної пухлини є метапластичний процес, який призводить до розвитку різноманітних типів пухлин (серозних, ендометріоїдних, муцинозних, світлоклітинних, перехідноклітинних), які морфологічно подібні до епітелію МТ, матки, шлунково-кишкового тракту, цервікального каналу, сечового міхура. Після профілактичної тубоваректомії в досліджуваних тканинах яєчників у хворих з мутаціями BRCA1/2 частота враження карциномою зустрічалася від 2 до 17%, причому дисплазія епітелію була виявлена в 100% випадків саме в фімбріальному відділі МТ [119].Загальновизнано, що основними факторами прогнозу, що впливають на тривалість життя прооперованих хворих з РМТ є клініко-морфологічні параметри пухлини, ступінь диференціювання неоплазії, визначення рівня СА 125, розмір залишкової пухлини після хірургічного лікування. У великому популяційному дослідженні реєстру 416 жінок з ПРМТ повідомляється, що 5-річна виживаність по стадіях була наступною: I стадія (n=102) - 95%; II стадія (n=29) - 75%; III стадія (n=52) - 69% і IV стадії (n=151) - 45% [159]. Але запропонована класифікація (табл.1.2) не позбавлена недоліків у плані прогнозування перебігу захворювання у хворих з ПРМТ, так як в один і той же показник (стадію захворювання) включаються хворі неоднорідні за іншими факторами, які мають важливе прогностичне значення (гістогенез, ступінь диференціювання неоплазії та її молекулярно-біологічний профіль). За ступенем злоякісності пухлини МТ поділяють, як і при РЯ, на дві категорії: пухлини високого ступеня злоякісності (high-grade), що включають низько-і помірно диференційовані карциноми (G2, G3) і пухлини низького ступеня злоякісності (low-grade), що включають високодиференційовані карциноми (G1). З одного боку, є дані про відсутність взаємозвязку між ступенем диференціювання ПРМТ та виживанням хворих і прогнозом, проте, в інших дослідженнях простежується тенденція зниження ступеня диференціювання та виживанням хворих і несприятливим прогнозом.Клінічною базою був Сумський обласний клінічний онкологічний диспансер, Харківський обласний онкологічний диспансер, Інститут медичної радіології імені С. П. Григорєва. Загалом було досліджено 79 випадків ПРМТ. Основу клініко-морфологічного та імуногістохімічного досліджень дисертаційної роботи склав операційний матеріал, отриманий від 71 пацієнтки з ПРМТ, прооперованої за період 2005-2015 рр. у СОКОД (32 випадки), ХОКОД (24 випадки), Інституті медичної радіології імені С. П. Тканина пухлини була отримана після оперативного втручання (у 55 випадках виконана екстирпація матки з придатками, резекція великого чепця, у 16 випадках - надпіхвова ампутація матки з придатками та резекція великого чепця, з яких у 23 випадках - видалення лімфатичних вузлів). 8 випадків не ввійшли в дослідження з наступних причин: 1) 2 випадки пухлинного враження не поширювалися із ендосальпінгсу і пухлина не була асоційована з слизовою оболонкою МТ (при гістологічному дослідженні ріст неоплазії спостерігався переважно в мязевому шарі стінки та була наявна межа з інтактною слизовою оболонкою);Для досягнення мети і вирішення поставлених завдань у роботі були застосовані наступні методи дослідження: 1) морфологічний (макроскопічний та гістологічний);У протоколі морфологічного дослідження детально описувалася макроскопічна картина: локалізація, характер росту, форма пухлини, вимірювалися найбільший її розмір, взаємовідношення з маткою, яєчниками, поширеність некрозів і стан лімфатичних вузлів (за умови їх ви
VEGF - фактор росту ендотелію судин wt p53 - дикий тип р53
ВСТУП
Актуальність теми.
Боротьба зі злоякісними новоутвореннями є одним із важливих напрямків сучасної медицини. Україна відрізняється високим рівнем онкозахворюваності і входить до першої десятки країн світу щодо цього показника, маючи близько 130 тис. уражень на рік. На сьогоднішній день кожний пятий українець протягом життя страждає на рак, а в найближчій перспективі - неоплазії виявлятимуться у кожного четвертого. Майже 90 тис. жителів України щороку помирають від раку, при чому 35% з них - особи працездатного віку [1,2]. За прогнозами до 2020 року кількість онкохворих в Україні може зрости до 200 тис. осіб на рік. Загальний показник захворюваності на злоякісні новоутворення в Україні досяг 375,7 на 100 тис. населення [1].
Первинний рак маткових труб (ПРМТ) займає останнє місце серед онкологічних захворювань жіночої репродуктивної системи, проте смертність від цієї хвороби достатньо висока [3]. З часу його першого достовірного опису (К. Orthmann, 1866) цей вид неоплазії вважається тяжким захворюванням для діагностики та має несприятливий прогноз [4,5]. Література, присвячена цій проблемі, охоплює більшою частиною окремі спостереження за невеликою кількістю хворих. Клінічно ПРМТ часто імітує запальні захворювання тазових органів або рак яєчників (РЯ). Частота виникнення ПРМТ, за даними різних авторів, коливається в межах від 0,14 до 1,8% серед усіх злоякісних пухлин жіночої репродуктивної системи [4-7]. Вважається, що ця патологія діагностується в 150 разів рідше, ніж РЯ [8]. До цього часу описано всього близько 2 000 випадків ПРМТ [9-11]. За період із 2005 до 2015 року в Сумській області зареєстровано 32 нових випадки ПРМТ, що становило 1,13% від усіх злоякісних пухлин жіночих статевих органів і 4,36% - серед раку придатків матки.
При злоякісних тубоваріальних пухлинах, коли важко встановити первинність початкового пухлинного процесу, злоякісні новоутворення маткових труб (МТ) часто помилково приймають за РЯ. Тому логічно припустити, що пухлини цієї локалізації в клінічній практиці трапляються значно частіше [12,13]. Саме це зумовлює значну розбіжність у публікаціях про захворюваність на ПРМТ, що насамперед залежить від якості морфологічної діагностики. Запальні тубоваріальні пухлини, що імітують злоякісний процес у МТ, часто призводять до діагностичних і лікувальних помилок, а це - до виконання інвалідизуючих операцій, проведення хіміо- та променевого лікування. І навпаки, тривала терапія утворів, що знаходяться в анатомічних ділянках придатків матки, з використанням теплових та фізіотерапевтичних методів прискорює розвиток і зумовлює запізнілу діагностику ПРМТ. Частота діагностики цієї пухлини багато в чому залежить від типу лікувального закладу, до якого звернулася хвора. Так, в онкологічних закладах частота встановлення діагнозу ПРМТ до операції і гістологічного дослідження серійно-ступінчастих зрізів видаленої пухлини значно вищі, ніж в інших лікувальних установах. Але й дотепер ПРМТ часто залишається операційною знахідкою, і в більшості спостережень вибір обсягу втручання проводиться під час операції без належного обстеження та підготовки хворої [14]. При підозрі на злоякісний ріст у МТ необхідно застосовувати методи лабораторної експрес-діагностики під час операції. Найбільш раціональним є використання інтраопераційної гістологічної діагностики та цитологічного експрес-дослідження мазків-відбитків із підозрілих ділянок труби, органів черевної порожнини і пунктатів лімфатичних вузлів. Це дозволить не лише розпізнати злоякісне ураження, а й провести адекватне стадіювання і, як результат, - цілеспрямоване лікування.
Причини виникнення ПРМТ, його частота, можливості діагностики, профілактики та лікування залишаються не лише проблемними й актуальними, але й маловисвітленими в сучасній медичній літературі. На сьогодні відомо, що цей вид неоплазії в практичній онкогінекології спостерігається значно частіше і є першоджерелом серозних пухлин яєчників та очеревини [15-22]. При детальному дослідженні фімбріальних відділів маткових труб R. Wilcox дійшов висновку, що за питомою вагою ПРМТ серед пухлин придатків матки досягає 15% (р<0,001), а не 2-3%, як вважалося раніше [23]. Усе більше даних свідчить про те, що переважна більшість епітеліальних карцином яєчників неоваріального походження [24-27]. Доведено, що серозні карциноми яєчників та очеревини виникають з епітеліальної вистілки МТ, яка є першоджерелом усіх серозних пухлин тазових органів [27,28]. Незважаючи на дискусію, що триває стосовно походження РЯ, очеревини та ПРМТ, ці пухлини відповідно до міжнародних класифікацій трактують як самостійні нозологічні одиниці [29,30]. На сьогодні доведено, що карцинома фаллопієвої труби повинна розглядатися як клінічна частина спадкового синдрому раку молочної залози та яєчників і може бути повязана з мутаціями генів-супресорів BREAST CANCER genes 1 і BREAST CANCER genes 2 (BRCA1 і BRCA2) [31-36].
Підвищення онкологічної настороженості, вдосконалення методів діагностики та впровадження імуногістохімічних (ІГХ) методів дослідження в практику послужили відносному зростанню рівня захворюваності цим видом неоплазії впродовж останніх пятдесяти років [37]. Сьогодні ця проблема починає набувати все більшого значення. Показники виживання у більшості досліджень характеризують ПРМТ як пухлину з несприятливим прогнозом: 5-річна виживаність коливається від 35 до 56% [38,39]. На сьогодні вже чітко доведено, що у хворих із пухлинами однієї локалізації з однаковим поширенням неопластичного процесу, гістологічною будовою та ступенем диференціювання ракових клітин результати лікування можуть значно відрізнятися. Саме тому важливе місце посідає ідентифікація пухлинних маркерів у тканині ПРМТ, що визначають специфічний фенотип неоплазії та надають важливу діагностичну і прогностичну інформацію про статус хвороби та її біологічні властивості. Це дає можливість вибору більш адекватного методу лікування.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану наукових досліджень Медичного інституту Сумського державного університету і є частиною планової наукової теми кафедри патологічної анатомії № 013U003315 «Морфогенез загальнопатологічних процесів» та держбюджетних тем № 62.20.02-01.15/17. ЗФ «Морфофункціональний моніторинг стану органів і систем організму за умов порушення гомеостазу» та № 62.12.01-01.17/20.ЗП «Розробка методу діагностики пухлин органів репродуктивної системи з використанням молекул клітинної адгезії раково-ембріонального антигену». Автор є безпосереднім виконавцем фрагменту науково-дослідних робіт. Тема дисертації затверджена (протокол № 6 від 18.12.2014 року) та уточнена (протокол № 9 від 09.03.2017 року) вченою радою Сумського державного університету МОН України.
Мета і завдання дослідження.
Метою дослідження є оптимізація морфологічної діагностики первинного раку маткових труб та її взаємозвязок із прогностичним значенням.
У звязку з поставленою метою визначені такі завдання: 1. Установити структуру захворюваності та патоморфологічні особливості первинного раку маткових труб.
2. Вивчити основні клініко-морфологічні параметри злоякісних пухлин маткових труб (вік, клінічну стадію захворювання, показниками Т і N, гістогенез, ступінь диференціювання) у взаємозвязку з молекулярно-біологічними характеристиками.
3. Дослідити гормональний статус та експресію онкопротеїну HER2/neu в тканині первинного раку маткових труб.
4. Вивчити проліферативний потенціал та маркери апоптозу пухлинної тканини раку маткових труб.
5. Визначити особливості неоангіогенезу в тканині раку маткових труб.
6. Оцінити склад запального пухлинного мікрооточення в тканині первинного раку маткових труб.
Обєкт дослідження: первинний рак маткових труб.
Предмет дослідження: морфологічні та молекулярно-біологічні ознаки первинного раку маткових труб.
Методи дослідження: морфологічні (макроскопічний та гістологічний), імуногістохімічні, статистичний аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів.
Уперше в клініко-морфологічному аспекті досліджена значна група хворих із ПРМТ в окремих районах на Слобожанщині. Встановлена частота виявлення та вивчені основні клініко-морфологічні параметри (вік, стадія захворювання, показники Т і N, гістогенез, ступінь диференціювання) цього виду неоплазії. Уперше вивчені основні молекулярно-біологічні характеристики (гормональний статус, проліферативний потенціал, маркери апоптозу, неоангіогенез та запальне пухлинне мікрооточення) злоякісних епітеліальних пухлин МТ у взаємозвязку з клініко-морфологічними параметрами. Установлено, що в переважній більшості випадків ПРМТ є гормонально залежною пухлиною, це необхідно враховувати для призначення лікування хворим. Доповнено наукові дані щодо прогностичного значення молекулярно-біологічних маркерів (МБМ). Шляхом використання комплексу сучасних імуногістохімічних методів установлено кореляційний звязок між експресією прогностично- несприятливих рецепторів раковими клітинами (Кі-67, р53, VEGF), якісним складом запального пухлинного мікрооточення та поширенням неопластичного процесу, що негативно впливає на перебіг злоякісного процесу в МТ.
Практичне значення одержаних результатів.
Результати комплексного клініко-морфологічного дослідження хворих із ПРМТ дозволяють ідентифікувати пухлинні маркери, повязані з прогнозом перебігу захворювання. Їх визначення допомагає більш диференційовано підходити до лікування злоякісних пухлин цієї локалізації. Запропоновані морфологічні та імуногістохімічні ознаки можуть бути використані в діагностичних алгоритмах, що дозволить оптимізувати прогнозування клінічного перебігу пухлинного процесу в МТ та індивідуалізувати лікування. Показано, що експресія прогностично- несприятливих рецепторів пухлинними клітинами ПРМТ (Кі-67, р53, VEGF) негативно впливає на перебіг злоякісного процесу.
Досліджені молекулярні маркери ПРМТ можуть бути використані в роботі онкогінекологів, хіміотерапевтів та патологоанатомів.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрах патологічної анатомії Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського, Харківського національного медичного університету, Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Запорізького державного медичного університету, Дніпропетровської медичної академії, ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), Медичного інституту Сумського державного університету. Особливості гістологічної картини ПРМТ та його імуногістохімічного профілю враховуються в діагностичній роботі Сумського і Тернопільського обласних патологоанатомічних бюро.
Особистий внесок здобувача.
Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. Особистий внесок автора полягає у формуванні мети і завдань проведених досліджень, заборі та дослідженні матеріалу, скринінговому аналізі результатів гістологічних та імуногістохімічних досліджень. Дисертантом самостійно проведені морфологічні та імуногістохімічні дослідження тканини первинного раку маткових труб, статистичне та математичне оброблення одержаних результатів, проаналізована література з проблемної тематики та проведена інтерпретація одержаних даних, визначені основні положення, що виносяться на захист, сформульовані висновки дисертації, оформлена робота.
Апробація результатів дисертації.
Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на: Міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих учених «Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини» СУМДУ (2009, 2010, 2014, 2015, 2016, 2017), Всеросійській конференції, присвяченій 155-річчю кафедри патологічної анатомії Військово-медичної академії імені С.М. Кірова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время» (2014), XII Міжнародній науковій конференції студентів та молодих учених «Актуальні питання сучасної медицини» Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна (2015), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених та студентів «Здобутки теоретичної медицини - в практику охорони здоровя» Запорізького державного медичного університету (2015), науково-практичній конференції «Актуальні проблеми сучасної патологічної анатомії» Київського національного університету імені О. О. Богомольця (2017), медичній міжнародній конференції студентів (м. Бухарест, Румунія, 2017), 29-му Європейському конгресі патологів (м. Амстердам, Нідерланди, 2017), Всеукраїнській науково-методичній конференції, присвяченій 25-річчю Медичного інституту Сумського державного університету (2017).
Публікації.
За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць, зокрема 6 статей, з яких 4 представлені у наукових фахових виданнях України, 2 - у закордонних журналах, що індексуються наукометричною базою Scopus, 14 - у матеріалах і тезах конференцій.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
