Патогенетичне обґрунтування фармакокорекції синдрому тривалого роздавлювання пентоксифіліном - Автореферат

Однак серед осіб молодого віку (до 45 років) летальність у результаті нещасних випадків і травм займає перше місце (Г.А.Можаев и соавт.,1995). На цей час для лікування потерпілих у ранньому посткомпресійному періоді СТР, у тому числі на догоспитальному етапі‚ використовується комплексний підхід з призначенням, як правило, засобів інфузійної терапії, препаратів анальгетичного, дезагрегантного, кардіотонічного типів дії, дихальних аналептиків та інших засобів (Л.Ф.Шердукалова и соавт., 1999). Разом з тим, порівняльний аналіз протекторної активності цих та інших препаратів при СТР показує недостатню їхню ефективність, що й стало підставою для подальшого пошуку високоефективних і безпечних засобів із зазначеними вище та іншими (ЦАМФ-протекторними, дезагрегантними, антикальцієвими, дезінтоксикаційними, нефропротекторними) фармакологічними властивостями, здатними попереджувати формування необоротних патологічних змін у різних органах і тканинах у ранньому посткомпресійному періоді даної форми механічної травми, чому й присвячена дана робота. Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі: 1.Провести скринінг потенційних засобів фармакокорекції СТР у ранньому посткомпресійному періоді серед препаратів різних фармакологічних груп. 5.Вивчити функціональний стан нирок щурів у ранньому посткомпресійному періоді СТР на тлі застосування пентоксифіліну.У скринінговій серії дослідів як потенційні засоби фармакокорекції СТР досліджували препарати різних фармакологічних груп: тіотріазолін (“Фарматрон”, Запоріжжя), пентоксифілін, пірацетам, верапаміл, фуросемід, рибоксин (“Дарниця”, Київ), ацелізин (“Киевмедпрепарат”, Київ), дипіридамол (ОЗ ГНЦЛС, Харків), цитохром-С, ліпін (“Биолек”, Харків), неогемодез (“Юрія-фарм”, Київ), а також ацетилцистеїн (“Латвбиофарм”, Латвия). З метою розробки оптимального режиму дозування найбільш ефективного (за матеріалами скринінгу) препарату - пентоксифіліну, його вводили у вигляді 2 % розчину внутрішньочеревинно одноразово в різних дозах перед поміщенням тварин під прес. Обчислення оптимальної дози пентоксифіліну проводили шляхом інтерполяції отриманих в експерименті даних ефективності на поліном n-го порядку з наступним його математичним аналізом і обчисленням точки екстремума‚ прирівнюванням його похідної першого порядку до нуля (И.Н. Аналіз екскреторної функції нирок проводили за величинами діурезу, концентрації сечовини в сироватці крові й сечі, кліренсу сечовини, концентрації білка в сечі. Іонорегулюючу здатність нирок оцінювали за такими показниками‚ як концентрація калію і натрію в сироватці крові й сечі, кліренс натрію, фільтраційний заряд, реабсорбованої та екскреторної фракцій натрію.На підставі відомих і вперше встановлених ланок патогенезу механічної травми компресійного характеру запропонований новий засіб фармакокорекції за допомогою протектора метаболічного типу дії, з групи алкілксантину - пентоксифіліну, що ефективно корегує перебіг даного екстремального стану в ранньому посткомпресійному періоді. У скринінгових дослідженнях на розробленій експериментальній моделі тривалого роздавлювання мяких тканин білих щурів установлено, що з 12 вивчених препаратів найбільш високу активність виявляє пентоксифілін в умовах одноразового внутрішньоочеревинного його введення в переддекомпресійному періоді. Розроблено оптимальний режим дозування пентоксифіліну в умовах тривалого роздавлювання мяких тканин за допомогою елементів математичного аналізу даних двофакторного експерименту, згідно з якими найбільш виражену протекторну активність препарат виявляє в дозі 123,6 мг/кг при одноразовому інтраперитонеальному введенні безпосередньо перед початком декомпресії. В основі мембранопротекторної дії пентоксифіліну, застосованого в переддекомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання лежать антиоксидантні властивості, що виявляється зниженням рівня гідроперекисів і ТБК-реактантів з одночасним підвищенням активності і вмісту основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму (каталази, супероксиддисмутази, тіолових груп) у нирках і печінці тварин. Протекторна активність пентоксифіліну виявляється підвищенням сечовидільної функції нирок, дворазовим зниженням рівня протеінурії, нормалізацією вмісту сечовини в сироватці крові й сечі, підвищенням кліренсу сечовини, зниженням інтенсивності натрійурезу (на 42%), значним попередженням змін показників, що характеризують нирковий транспорт іонів (фільтраційний заряд, фракції натрію, що реабсорбується і екскретується) у канальцях нирок щурів з модельованою формою травматичної хвороби.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації приведене теоретичне узагальнення й нове вирішення наукового завдання - пошуку високоефективного й безпечного способу фармакологічної корекції патологічних змін, що виникають в організмі при синдромі тривалого роздавлювання. На підставі відомих і вперше встановлених ланок патогенезу механічної травми компресійного характеру запропонований новий засіб фармакокорекції за допомогою протектора метаболічного типу дії, з групи алкілксантину - пентоксифіліну, що ефективно корегує перебіг даного екстремального стану в ранньому посткомпресійному періоді.

1. У скринінгових дослідженнях на розробленій експериментальній моделі тривалого роздавлювання мяких тканин білих щурів установлено, що з 12 вивчених препаратів найбільш високу активність виявляє пентоксифілін в умовах одноразового внутрішньоочеревинного його введення в переддекомпресійному періоді. При цьому препарат впливає на виживання тварин, перебіг клінічної картини синдрому тривалого роздавлювання, а також сприяє віддаленню термінів їхньої загибелі.

2. Розроблено оптимальний режим дозування пентоксифіліну в умовах тривалого роздавлювання мяких тканин за допомогою елементів математичного аналізу даних двофакторного експерименту, згідно з якими найбільш виражену протекторну активність препарат виявляє в дозі 123,6 мг/кг при одноразовому інтраперитонеальному введенні безпосередньо перед початком декомпресії.

3. Фармакотерапевтична ефективність пентоксифіліну в умовах модельованої форми травматичної хвороби реалізується підвищенням комплексоутворюючих властивостей транспортних білків - спорідненості й числа фіксуючих центрів на молекулі білка сироватки крові у порівнянні з контрольною серією.

4. В основі мембранопротекторної дії пентоксифіліну, застосованого в переддекомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання лежать антиоксидантні властивості, що виявляється зниженням рівня гідроперекисів і ТБК-реактантів з одночасним підвищенням активності і вмісту основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму (каталази, супероксиддисмутази, тіолових груп) у нирках і печінці тварин.

5. Пентоксифілін, при його введені безпосередньо перед декомпресією, істотно зменшує вияв гіперферментемії в ранньому посткомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання. При цьому препарат попереджає формування розповсюдженої мембранопатії, що підтверджується зниженням активності специфічного маркера рабдоміоліза - креатинкінази на 40 %, а також кислої фосфатази та лактатдегідрогенази - на 53% та 75% відповідно в порівнянні з контролем.

6. Протекторна активність пентоксифіліну виявляється підвищенням сечовидільної функції нирок, дворазовим зниженням рівня протеінурії, нормалізацією вмісту сечовини в сироватці крові й сечі, підвищенням кліренсу сечовини, зниженням інтенсивності натрійурезу (на 42%), значним попередженням змін показників, що характеризують нирковий транспорт іонів (фільтраційний заряд, фракції натрію, що реабсорбується і екскретується) у канальцях нирок щурів з модельованою формою травматичної хвороби. Поряд з цим, на тлі введення препарату, відбувається майже дворазове зниження концентрації специфічного маркера гострої ниркової недостатності - міоглобіну в сироватці крові й у тканині нирок в усі досліджувані терміни раннього посткомпресійного періоду.

7. Формування синдрому тривалого роздавлювання супроводжується значним зниженням вмісту ЦАМФ у сироватці крові й у тканині нирок тварин у досліджувані терміни. Уведений в переддекомпресійному періоді пентоксифілін виявляє виражену протекторну активність щодо даного месенджера в досліджуваних субстратах організму, що варто розцінювати як один з механізмів дії препарату при даній формі механічної травми.

СПИСОК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мищенко Е.М., Коробков А.А., Болгов Д.М. Скрининг средств фармакокоррекции синдрома длительного раздавливания // Український медичний альманах.- 2000.- №5.- С.134-137.

2. Коробков А.А. Комплексообразующие свойства сывороточных белков при синдроме длительного раздавливания и их модификация пентоксифиллином // Буковинський медичний вісник.- 2001.- №1.-С.170-173.

3. Белоусова И.П., Коробков А.А.. Пентоксифиллин: фармакология и перспективы клинического применения. // Український медичний альманах.- 2001.- №6.- С.197-203.

4. Лукянчук В.Д., Коробков О.А., Кравець Д.С. Розробка режиму дозування пентоксифіліну при синдромі довготривалого розчалювання з використанням елементів математичного аналізу // Ліки.- 2001.- № 1-2.- С. 94-98..

5. Коробков О.А.‚ Лукянчук В.Д.‚ Міщенко К.М. Вплив пентоксифіліну на динаміку ферментативної активності сироватки крові шурів у ранньому посткомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва.- 2001.- № 3.- С. 74- 78..

6. Савченкова Л.В., Болгов Д.М., Коробков О.А. Обґрунтування шляхів фармакокорекції шахтної травми // Проблеми військової охорони здоровя: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - Випуск 7.-Київ‚ 2000р.-С.441-443.

7. Методичні рекомендації по вивченню звязування лікарських засобів з білками сироватки крові / О.І.Луйк‚ В.Д.Лукянчук‚ Д.С.Кравець‚ О.А.Коробков. - Київ-Луганськ: ІБОНХ‚ ЛДМУ‚ 1999.- 70 с.

8. Основы патогенеза и подходы к фармакотерапии синдрома длительного раздавливания: Методические рекомендации / В.Д.Лукьянчук, Е.М.Мищенко, А.А.Коробков, Д.М.Болгов.- Луганск, 2001.- 26 с.

9. Міщенко К.М., Болгов Д.М., Коробков О.А. Сучасні уявлення про патогенез гострої ниркової недостатності при краш-синдромі // Тези доповідей VIII конгресу Світової Федерації Українських лікарських товариств.- Львів-Трускавець, 2000.- С.395.

10. Равновесный диализ как базовый метод фармакокинетики на этапе биотранспорта / В.Д.Лукъянчук, Д.С.Кравец, Е.Ю.Бибик Д.М.Болгов, А.А.Коробков // Тези доповідей наукової конференції офтальмологів, присвяченої 125-річчю з дня народження акад. В.П.Філатова.- Одеса, 2000.- С.396-398.

11. Болгов Д.М., Коробков А.А. Изыскание средств фармакотерапии синдрома длительного раздавливания // Актуальные проблемы медицины труда и экологии Донбасса: Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию НИИ медикоэкологических проблем Донбасса и угольной промышленности.- Донецк, 2000.- С.145-146.

12. Мищенко Е.М., Коробков А.А. Теоретическое обоснование комбинированной фармакотерапии синдрома длительного раздавливания // Тези доповідей IV міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. - Тернопіль‚ 2000.- С.381-382.

13. Коробков А.А. Разработка экспериментальной модели компрессионной травмы у крыс // Тези доповідей V міжнародного конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль‚2001 .-С.159.

14. Коробков А. Влияние пентоксифиллина на содержание миоглобина в сыворотке крови крыс с синдромом длительного раздавливания // Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини: Тези доповідей міжнародної медичної конференції студентів та молодих вчених‚ присвяченої 85-річчю Дніпропетровської медичної академії.- Дніпропетровськ‚ 2001.- С.179.

15. Коробков А.А., Мищенко Е.М. Влияние пентоксифиллина на показатели антиоксидантной активности в органах-мишенях при синдроме длительного раздавливания // Лекарства-человеку: материалы научно-практической конференции.- Т.XV‚ №1-2.- Харьков‚ 2001.- С.28-29.

16. Коробков А.А. Влияние пентоксифиллина на комплексообразующие свойства сывороточных белков при синдроме длительного раздавливания // Фармакологія 2001 - Крок у майбутнє: Тези доповідей II Національного зїзду фармакологів України.- Дніпропетровськ‚ 2001.- С.126.