Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування хронічного обструктивного бронхіту у хворих різного віку - Автореферат

Ми вважаємо за доцільне доповнення схеми лікування препаратами, які покращують функціональний та рецепторний стан еритроцитів, сприяючи покращенню процесів мікроциркуляції та посиленню ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність. Відомо, що з віком та прогресуванням захворювання у хворих спостерігається зниження активності симпатико-адреналової та гіпофізарно-адреналової систем щодо регуляції загального адаптаційного процесу в організмі (Пирогов А.Б., 1992). Отже, вивчення реологічних властивостей еритроцитів, показників стану еритроцитарного депо та транспорту гормонів, інтенсивності процесів вільнорадикального окислення ліпідів та системи глутатіону та ультраструктури епітеліоцитів бронхіального дерева у хворих на ХОБ є особливо важливим, оскільки дозволяє судити про вторинний патогенез розвитку хвороби та її ускладнень, а також надає можливість проводити контроль і корекцію лікування з використанням нових препаратів системної ензимотерапії, антиоксидантів. Мета дослідження - визначити патогенетичні особливості перебігу та прогресування хронічного обструктивного бронхіту у хворих різного віку, критерії діагностики активності запального процесу при ХОБ та удосконалити спосіб адекватної диференційованої медикаментозної корекції механізмів протирадикального захисту, розладів еритроцитарної ланки гомеостазу та мікроциркуляції. Визначення катехоламіндепонуючої функції еритроцитів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт в силу своєї інформативності і простоти виконання може бути рекомендоване для застосування у закладах охорони здоровя з метою уточнення патогенезу захворювання, як додатковий критерій діагностики ступеня активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті і як скринінговий метод для виявлення категорії хворих з зниженою чутливістю до адреноміметиків та удосконалення методів диференційованого патогенетичного лікування хворих.Встановлено, що у хворих на ХОБ спостерігається суттєве зростання концентрації в крові малонового діальдегіду як без ініціації, так і з ініціацією НАДФН2 та аскорбатом. Максимальні значення цього показника спостерігаються у хворих зрілого та похилого віку (9,85 ± 0,11) мкмоль/л та (12,27 ± 0,16) мкмоль/л відповідно (р<0,05), що свідчить про неконтрольоване посилення процесів пероксидації у даної групи хворих відносно вікової норми (7,02 ± 0,29) мкмоль/л та (8,47 ± 0,13) мкмоль/л. Значну роль в змінах мембран еритроцитів (Ер) у хворих на ХОБ відіграє порушення функціонування системи глутатіону. Для зясування можливого взаємозвязку між ступенем активації процесів ВРОЛ, порушенням системи протирадикального захисту та погіршенням реологічних властивостей Ер вивчали деякі показники морфофункціонального стану еритроцитив у хворих на ХОБ різного віку, а саме, коефіцієнт здатності еритроцитів до деформації (КЗЕД), вязкість еритроцитарної суспензії (ВЕС) і катехоламіндепонуючу функцію еритроцитів (КДЕ). У здорових людей з віком спостерігається тенденція до зниження коефіцієнту здатності еритроцитів до деформації, вмісту катехоламінів в еритроцитах та підвищення в‘язкості еритроцитарної суспензії.У дисертації наведено нове вирішення актуального завдання сучасної пульмонології щодо підвищення ефективності лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт завдяки визаченню деяких патогенетичних особливостей перебігу та прогресування захворювання, розробці критеріїв діагностики активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті та удосконаленню адекватної диференційованої медикаментзної корекції виявлених порушень протирадикального захисту, розладів еритроцитарної ланки гомеостазу. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт (І-ІІ ст.) зміни морфофункціонального стану еритроцитів (зменшення здатності еритроцитів до деформації, підвищення вязкості еритроцитарної суспензії) та деструктивні зміни епітеліоцитів бронхіального дерева наростають з віком та тривалістю захворювання. При хронічному обструктивному бронхіті (І-ІІ ст.) у хворих зрілого та похилого віку з ІІ та ІІІ ступенем зниження катехоламіндепонуючої функції еритроцитів включення до традиційного комплексу лікування етимізолу та аскорбінової кислоти сприяє нормалізації вмісту катехоламінів в еритроцитах. Поліензимний препарат “Вобе Мугос Е” у комплексному лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт сприяє зниженню в крові рівня малонового діальдегіду, зростанню вмісту відновленого глутатіону та покращення функціонування глутатіонзалежних ферментів, сприяє покращенню деформабельності еритроцитів, зменшенню вязкості еритроцитарної суспензії. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт із середнім (< 79 %) та значним (<54 %) ступенем зниження катехоламіндепонуючої функції еритроцитів у комплексне лікування слід включати препарати, що володіють стимулюючим впливом на наднирники, а саме: аскорбінову кислоту в дозі: 5 %-5,0 мл внутрішньовенно крапельно на 200,0 мл 0,9 % розчину натрію хлориду три рази на тиждень та етимізол: 0,2 г 3 рази на добу всередину або внутрішньомязево

Встановлено, що у хворих на ХОБ спостерігається суттєве зростання концентрації в крові малонового діальдегіду як без ініціації, так і з ініціацією НАДФН2 та аскорбатом. Максимальні значення цього показника спостерігаються у хворих зрілого та похилого віку (9,85 ± 0,11) мкмоль/л та (12,27 ± 0,16) мкмоль/л відповідно (р<0,05), що свідчить про неконтрольоване посилення процесів пероксидації у даної групи хворих відносно вікової норми (7,02 ± 0,29) мкмоль/л та (8,47 ± 0,13) мкмоль/л.

Значну роль в змінах мембран еритроцитів (Ер) у хворих на ХОБ відіграє порушення функціонування системи глутатіону. Виявлено значне зниження вмісту глутатіону відновленого (ГВ) у порівнянні з групою донорів: у хворих юнацького віку - на 17 %, (р<0,05); зрілого - на 20,31 %, (р<0,05); похилого - на 37,32 %, (р<0,05). Порушується також активність глутатіонзалежних ферментів: глутатіонредуктази, глутатіонпероксидази, глутатіонтрансферази та ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Одним із механізмів декомпенсації систем протирадикального захисту при ХОБ у хворих зрілого віку є недостатня активність утворення відновленого глутатіону, що викликано зменшенням активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та тенденцією до зменшення активності глутатіонредуктази. У хворих похилого віку підвищується функціонування глутатіонпероксидази та глутатіонтрансферази і тому безповоротньо втрачається більша кількість глутатіону. Активація глутатіонредуктази є малоефективною внаслідок зниження функціонування глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Для зясування можливого взаємозвязку між ступенем активації процесів ВРОЛ, порушенням системи протирадикального захисту та погіршенням реологічних властивостей Ер вивчали деякі показники морфофункціонального стану еритроцитив у хворих на ХОБ різного віку, а саме, коефіцієнт здатності еритроцитів до деформації (КЗЕД), вязкість еритроцитарної суспензії (ВЕС) і катехоламіндепонуючу функцію еритроцитів (КДЕ).

У здорових людей з віком спостерігається тенденція до зниження коефіцієнту здатності еритроцитів до деформації, вмісту катехоламінів в еритроцитах та підвищення в‘язкості еритроцитарної суспензії. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт це зниження набуває вірогідного значення. Найбільш виражене зниження КЗЕД у хворих похилого віку до (1,99) ум.о. ( р<0,05), що становить 72,38 % від вікової норми, а ВЕС підвищується до (1,67±0,06) ум.о. (р<0,05), що на 15,84 % більше від вікової норми.

На нашу думку, такі вікові зміни КЗЕД та ВЕС не випадкові, вони пов‘язані з тим, що з віком спостерігаються відхилення біохімічної та морфологічної структури мембранного апарату клітин під впливом факторів інфекційно-алергічної природи, гіпоксії та неконтрольованого посилення ВРОЛ, котрі викликають і супроводжують ХОБ та неодмінно впливають на мембрани еритроцитів, погіршуючи їх структурно-функціональний стан і підвищуючи їх жорсткість. А це, у свою чергу, призводить до змін реологічних властивостей крові, зменшення швидкості кровотоку у дрібних судинах та капілярах, порушення рецепторних властивостей еритроцитів, однією з яких є порушення звязування, депонування та транспорту еритроцитами катехоламінів (КА) до виконавчих органів.

За допомогою гістохімічного методу визначення КА в еритроцитах ми маємо змогу, з одного боку, оцінювати рівень КА в Ер та виявляти стан адреномедіації клітин організму, а з іншого - оцінювати стан їх мембран.

У здорових людей спостерігається прогресивне зниження КА в еритроцитах від (4,09 ± 0,14) ум.о. у молодих до (3,14 ± 0,11) ум.о. - у людей зрілого і до (2,75 ± 0,12 ) ум.о. - похилого віку. Ця закономірність не порушується у хворих на ХОБ, лише спостерігається більше зниження показників у кожній віковій категорії, найбільш виражене у людей похилого віку- (1,33 ± 0,13) у.о. (р<0,05 у порівнянні з віковою нормою). Так, відсоток від вікової норми у молодому віці становив 75,08 %, у хворих зрілого віку - 69,1 % і у похилому віці - 50,1 %.

Встановлено високий рівень корелятивного звязку між рівнем малонового діальдегіду (МДА) та КЗЕД (r= -0,8791, p<0,01), між МДА і КДЕ (r= -0,67966, p<0,01) та між КЗЕД і КДЕ (r=0,857752, p<0,01). Високий рівень кореляції між МДА і КДЕ дозволив нам запропонувати діагностування ступеню вираженості запального процесу при ХОБ, використовуючи не показники малонового діальдегіду, а показники рівня КА, отримані за допомогою простої гістохімічної методики. За цією метою ми пропонуємо вираховувати у відсотках ступінь зниження вмісту КА в еритроцитах порівняно із середньою нормою, що витікає з результатів досліджень. При зниженні від 100 % до 80 % діагностують першу ступінь, при зниженні від 79,99 % до 55% - другу ступінь, при зниженні від 54,99 % і нижче - третю ступінь вираженості запального процесу.

Таким чином, наведені дані свідчать про взаємообумовленість та взаємозалежність процесів ПОЛ, стану захисних протиоксидантних систем та морфофункціональних змін еритроцитів. Зміни структурно-функціональних властивостей еритроцитів тісно повязані між собою і порушення їх реологічних параметрів сприяє порушенню метаболічних та репаративних процесів у епітеліальному пласті бронхіального дерева. Проведене дослідження ультраструктури епітеліоцитів у хворих на ХОБ показало наявність дистрофічних і деструктивних порушень, що розвивалися на рівні органел. Глибина і ступінь вираженості цих змін наростали у залежності від віку хворих та тривалості захворювання. Так, якщо у групі хворих молодого віку в цитоплазмі війчастого епітелію зміни носили в основному дистрофічний характер, то у хворих зрілого та похилого віку, з прогресуванням хвороби, спостерігалися порушення не тільки дистрофічного, а й деструктивного типу. Провідними відхиленнями на протязі захворювання у хворих похилого віку є різке зниження активності війок, що не прямо підтвержується змінами мітохондрій, структура яких не дозволяє в достатній мірі забезпечити енергією їх функціонування. У лаважній рідині зявляється значна кількість детриту, ліпопротеїдних і сурфактантних комплексів. Що свідчить про залучення у патологічний процес у хворих на ХОБ похилого віку респіраторного відділу легень.

Встановлено зниження початкових показників ФЗД порівняно з належними до інгаляції беродуалу у хворих всіх вікових груп. Відмічено, що дія препарату по різному проявляється в залежності від віку хворих. В усіх хворих до інгаляції спостерігали значне зниження обєму форсованого видиху за 1 сек (ОФВ1 ), найбільш виражене у хворих похилого віку - лише 51,2 % від вікової норми. Проведені дослідження показали, що з віком та прогресуванням ХОБ у хворих відбувається прогресивне зниження швидкісних динамічних показників ФЗД. Діапазон реакції бронхів на беродуал у пацієнтів похилого віку значно нижчий порівняно з іншими віковими групами, що повязано з переважанням парасимпатичного генезу бронхообструкції у похилому віці та розвитком незворотних склеротично-деструктивних змін у бронхіальному дереві.

Враховуючи наявність у хворих на ХОБ інтенсифікації процесів пероксидації, пригнічення факторів антиоксидантного захисту (АОЗ), порушення структури та катехоламіндепонуючої функції еритроцитів, зниження ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність, між якими встановлений корелятивний звязок, доцільною є медикаментозна корекція виявлених порушень.

Отримані нами результати дозволяють вважати, що лікування у хворих контрольної групи було недостатньо ефективним. Порушені морфофункціональні властивості Ер, зниження їх катехоламіндепонуючої функції після лікування не досягають вікових норм (p<0,05), що вносить свій негативний внесок у прогресування захворювання, розвиток незворотньої бронхіальної обструкції, погіршення прогнозу.

Наші дослідження свідчать про доцільність доповнення схеми лікування препаратами, які покращують функціональний та рецепторний стан еритроцитів, сприяючи покращанню процесів мікроциркуляції та посиленню ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність. Одним з таких лікарських засобів є поліензимний препарат "Вобе-Мугос Е", фірми “Мугос Фарма” виробництва Німеччина. Препарат містить природні ензими тваринного та рослинного походження : папаїн, трипсин та хімотрипсин, які обумовлюють інтенсивну взаємодію з антипротеїназами, присутніми в організмі.

Встановлено, що у хворих в процесі диференційованого лікування спостерігається пригнічення інтенсивності процесів ПОЛ: знижується вміст в крові МДА на 70,28 % у хворих юнацького, на 68,86 % - зрілого та на 23,97 % - похилого віку, (р<0,05). Після лікування рівень відновленого глутатіону (ВГ) у пацієнтів основної групи досягав вікової норми, перевищуючи початковий на 16,01% у хворих юнацького віку, на 26,58 % - у хворих зрілого віку та на 27,13 % у хворих похилого віку. З наведених даних випливає, що лікувальний комплекс, який включає "Вобе-Мугос Е"сприяє послабленню інтенсивності процесів ВРОЛ, особливо у хворих похилого віку.

Комплексне лікування з включенням "Вобе-Мугос Е" сприяло зростанню здатності Ер до деформації у хворих юнацького віку на 24,02 %, зрілого - на 14,3 %, похилого - на 25,24 %, досягаючи вікової норми у хворих юнацького та зрілого віку (р<0,05). У хворих другої групи після лікування КЗЕД незначно зростав, але при цьому суттєво відрізнявся від величин у практично здорових осіб. Відносна вязкість еритроцитарної суспензії, яка була підвищеною у хворих на ХОБ до початку лікування, після проведеної терапії зменшувалась у хворих обох груп. Проте, в основній групі ВЕС знижувалась в осіб юнацького віку на 18 %, у зрілому віці - на 13,14 % та у похилому - на 12,64 % (р<0,05), досягаючи вікової норми, тоді як у контрольній групі цей показник у хворих зрілого та похилого віку значно відрізнявся від такого у практично здорових осіб (р<0,05).

Нормалізація функціонального стану еритроцитів у динаміці запропонованого лікування проявлялась також у покращанні їх здатності звязувати, депонувати та транспортувати катехоламіни. Так, КДЕ у хворих молодого віку достовірно зростала в І групі в динаміці лікування на 21,25 %, в ІІ - лише на 11,22 %. Порівняно з контролем достовірне зниження КДЕ зберігалось в ІІ групі. У хворих зрілого віку КДЕ після лікування у хворих І групи достовірно підвищувалось на 26,01 %, у хворих ІІ групи лише на 12,4 %. У хворих похилого віку нормалізація показника КДЕ була менш вираженою в порівнянні зі зростанням аналогічного показника у хворих молодого та зрілого віку після проведеного лікування. Проте, збільшення КДЕ в І групі було на 20,01 % більшим (р<0,05), ніж в ІІ групі.

Таким чином, відновлення морфофункціонального стану Ер з достовірною різницею спостерігали в динаміці лікування у хворих І групи, які, окрім базисної, отримували запропоновану нами комплексну терапію.

Ми відмічали також покращення після проведеного комплексного лікування бронхіальної прохідності, стан якої вивчали за динамікою показника ОФВ1 в інгаляційній пробі з бронхолітиком беродуалом. Діапазон реакції на комбінований бронхолітик беродуал достовірно зростав у всіх вікових групах після запропонованого лікування в порівнянні з показниками в групі хворих, що отримували лише базисну терапію.

На фоні лише базисної та комплексної терапії у хворих із ІІІ ст. зниження КДЕ (в середньому (1,32 0,03) у.о.), не відбувалося значної динаміки вмісту КА в Ер, що визначило необхідність медикаментозної корекції виявлених порушень. Залежно від терапії хворих розподілено на дві групи: І група - хворі, які на фоні базисної терапії ХОБ отримували аскорбінову кислоту та етимізол, та ІІ група - хворі, які отримували тільки базисну терапію.

Після лікування рівень КА у хворих І групи істотно підвищувався і досягав в середньому 91, 4 % від вікової норми. У хворих ІІ групи спостерігалась лише часткова нормалізація даних показників, КДЕ дорівнювала 68,2 % від належних.

Після проведеного комплексного лікування в І групі хворих всіх вікових груп спостерігали зростання діапазону реакції показника ОФВ1 на беротек, що можна пояснити зростанням спорідненості КА до рецепторів як на мембранах Ер, так, ймовірно, і на мембранах міоцитів бронхів, посиленням ефектів КА на бронхіальну прохідність.

Після курсу проведеного нами комплексного лікування не тільки зростало депо КА в Ер, а відбувалось також доведення популяції Ер до більш однорідної системи: зменшувався гемоліз Ер та відсоток клітин, що не давали забарвлення. Отже, стабілізація структури мембран відновлює не тільки її морфофункціональний стан (КЗЕД, ВЕС), але й покращує функціонування мембрано-рецепторних комплексів.