Патогенетичне обґрунтування диференційованих підходів до ведення хворих на епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини - Автореферат

При цьому витрати на лікування бородавок і кондилом досить значні, оскільки як мінімум 20 % пацієнтів для досягнення бажаного результату лікування відвідують лікаря більше 10 разів (Snoeck R.,2006). На цій підставі розроблено тактику лікування хворих з активними проявами ПВІ, що забезпечує значне зниження кількості рецидивів. Матеріали дисертації та її фрагменти повідомлені та обговорені на: республіканській науково-практичній конференції з питань атопічного дерматиту й дитячої дерматокосметології (Донецьк, 2005); міждисциплінарній науково-практичній конференції «Сучасні питання особливостей клініки й лікування хвороб шкіри та інфекцій, які передаються статевим шляхом» (Донецьк, 2005), науково-практичній конференції «Сучасні методи діагностики й лікування в дерматології, венерології і косметології» (Донецьк, 2006), Національних Конгресах з дерматології та естетичної медицини (Донецьк, 2007, 2008), науково-практичній конференції молодих учених дерматовенерологів післядипломної освіти «Розробка молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти» (Київ, 2007), Французьких Національних Конгресах дерматовенерологів (Париж, 2004, 2008). Ступінь інфільтрату оцінювалась за розробленою нами шкалою за кількістю позитивних клітин у полі зору новоутворення, відповідно до якої 0 - середнє число клітин від 0 до 5, I ступінь - 5-25 клітин, II ступінь - 25-50 клітин, III ступінь - 50 клітин і більше. Спираючись на дані власних спостережень та дані літератури нами було виділено чотири клінічних варіанти перебігу ПВІ: 1) гострий стаціонарний (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не зростає); 2) гострий прогресуючий (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, бородавки зявляються постійно); 3) хронічний стаціонарний (активні прояви ПВІ існують довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не зростає); 4) хронічний прогресуючий (активні прояви ПВІ існують довше 3-х місяців, бородавки зявляються постійно).У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та нове практичне вирішення актуальної проблеми сучасної дерматовенерології - підвищення ефективності та оптимізація лікувально-профілактичної тактики у хворих на новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини, шляхом застосування адекватних методів диференційованої терапії з урахуванням клініко-морфологічних варіантів перебігу патологічного процесу. В 47,2% хворих з активними проявами ПВІ мала місце супутня патологія, серед якої в 28,6% спостерігалася гормонально обумовлена патологія (порушення менструального циклу, синдром полікістозу яєчників, фіброміоми, мастопатії, гіперплазія щитовидної залози), в 27,3% - дерматози запального та інфекційного ґенезу, в 26,0% - хронічні або гострі інфекційні захворювання бронхо-легенєвої, урогенітальної системи, ВІЛ. Епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені ВПЛ, характеризувалися високим ступенем цитопатогеного ефекту (середня кількість койлоцитів становила 18,71±0,95), високою проліферативною активністю (ІП=11,78±0,17%), підвищеним потенціалом дискератотичних змін (середня арифметична ступеню експресії ЦК17 - 1,91±0,25). Клініко-епідеміологічні, імунологічні, морфологічні та імуногістохімічні дослідження дозволили виділити чотири варіанти перебігу активного папіломавірусного процесу: гострий стаціонарний (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не збільшується); гострий прогресуючий (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, на протязі яких постійно Гострий стаціонарний варіант перебігу ПВІ характеризується низьким рівнем койлоцитозу (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44, р<0,01), високою проліферативною активністю (ІП - 46,33±15,73%, р<0,01) активною клітинною реакцією (ступінь виразності експресії CD4 клітин - 2,5±0,5, CD8 - клітин - 2,75±0,25, р<0,01), підвищеним вмістом КЛ в епідермісі (CD1a - 3,0±0,01, р<0,01).

У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та нове практичне вирішення актуальної проблеми сучасної дерматовенерології - підвищення ефективності та оптимізація лікувально-профілактичної тактики у хворих на новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини, шляхом застосування адекватних методів диференційованої терапії з урахуванням клініко-морфологічних варіантів перебігу патологічного процесу.

1. Аналіз даних літератури та особисті клінічні дослідження свідчать про значну поширеність патології, що вивчалася. За клініко-епідеміологічних досліджень було встановлено, що в структурі епітеліальних новоутворень шкіри різного ґенезу, новоутворення, обумовлені ВПЛ, становили 20,7%. Пік захворюваності спостерігався у віковому проміжку 16-26 років. Їх кількість поступово зменшувалась з віком, а після 66 років така група новоутворень і взагалі не реєструвалася. Після вікового проміжку 41-45 років спостерігалось різке зростання преканкрозів (старечі й актинічні кератоми, кератоакантома, шкірний ріг). Молодий вік хворіючих, а також відсутність на разі ефективних методів лікування активних проявів ПВІ обумовлює соціальну значущість цієї проблеми.

2. В 47,2% хворих з активними проявами ПВІ мала місце супутня патологія, серед якої в 28,6% спостерігалася гормонально обумовлена патологія (порушення менструального циклу, синдром полікістозу яєчників, фіброміоми, мастопатії, гіперплазія щитовидної залози), в 27,3% - дерматози запального та інфекційного ґенезу, в 26,0% - хронічні або гострі інфекційні захворювання бронхо-легенєвої, урогенітальної системи, ВІЛ. Перебіг ПВІ у цих пацієнтів характеризувався тривалістю понад 3 місяці, прогресуванням процесу, резистентністю до традиційної терапії.

3. Епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені ВПЛ, характеризувалися високим ступенем цитопатогеного ефекту (середня кількість койлоцитів становила 18,71±0,95), високою проліферативною активністю (ІП=11,78±0,17%), підвищеним потенціалом дискератотичних змін (середня арифметична ступеню експресії ЦК17 - 1,91±0,25). Встановлені особливості свідчать про те, що висипання ПВІ є не тільки проявами інфекційного процесу, а і проліферативним процесом з порушенням кератинізації та диференціювання епітелію.

4. Клініко-епідеміологічні, імунологічні, морфологічні та імуногістохімічні дослідження дозволили виділити чотири варіанти перебігу активного папіломавірусного процесу: гострий стаціонарний (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не збільшується); гострий прогресуючий (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, на протязі яких постійно

5. зявляються нові висипання); хронічний стаціонарний (активні прояви ПВІ існують понад 3 місяці, при цьому їх кількість не збільшується); хронічний прогресуючий (активні прояви ПВІ існують понад 3 місяці, бородавки зявляються постійно).

6. Морфологічні параметри при різних клінічних варіантах перебігу ПВІ мають принципові відмінності. Гострий стаціонарний варіант перебігу ПВІ характеризується низьким рівнем койлоцитозу (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44, р<0,01), високою проліферативною активністю (ІП - 46,33±15,73%, р<0,01) активною клітинною реакцією (ступінь виразності експресії CD4 клітин - 2,5±0,5, CD8 - клітин - 2,75±0,25, р<0,01), підвищеним вмістом КЛ в епідермісі (CD1a - 3,0±0,01, р<0,01). Гострий прогресуючий та хронічний стаціонарний варіанти перебігу ПВІ характеризуються різним ступенем проліферативної активності, високим койлоцитозом та зниженням місцевої клітинної реакції. При хронічному прогресуючому варіанті клінічного перебігу ПВІ спостерігається зниження усіх імуноморфологічних параметрів, а саме проліферативної активності (ІП=13,27±3,63%, р<0,01), вірусного навантаження (середня кількість койлоцитів - 10,88±2,54, р<0,01) та місцевої імунної відповіді (ступінь виразності експресії CD4 - 1,23±0,16, CD8 - 1,42±0,36, CD1a - 1,15±0,28, р<0,01).

7. Більшість випадків активаціі ПВІ відбувалася на тлі зниження показників загального Т-клітинного імунітету (CD3 , CD4 та CD8 Т-лімфоцитів, р<0,01) при збереженні нормальних значень імунорегулюючого індексу та показників В-клітинного імунітету (CD20 В-лімфоцити, р<0,01). Виняток складав варіант хронічного стаціонарного перебігу, при якому середні значення CD3 та CD4 Т-лімфоцитів були підвищені (1753,0±56,18 и 1159,33±25,67 клітин в 1 мкл відповідно, р<0,01), при знижених значеннях CD8 клітин (454±31,44 клітин в 1 мкл, р<0,01), внаслідок чого імунорегулюючий індекс підвищувався.

8. Встановлені клінічні варіанти перебігу ПВІ мали такі клініко-морфологічні та імунологічні особливості: гострий стаціонарний перебіг характеризувався активною реакцією місцевого імунітету в ураженій тканині (підвищення вмісту КЛ - CD1a - 3,00±0,01, CD4 та CD8 Т-лімфоцитів - 2,5±0,50 та 2,75±0,25 відповідно; значення CD3 , CD4 , CD8 Т-лімфоцитів периферичної крові близькі до норми - 1292,5±41,12; 846,0±25,13; 447,5±21,11 в 1 мкл відповідно, CD4/CD8= 1,88±0,63), низьким вірусним навантаженням (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44), високою проліферативною активністю кератиноцитів (ІП=46,33±15,73%). Гострий прогресуючий перебіг ПВІ характеризувався зниженням показників як місцевого, так і загального Т-клітинного імунітету (CD1a , CD4 , і CD8 - 1,25±0,28; 0,75±0,24; 1,25±0,21 відповідно; в периферичній крові - зниження CD3 , CD4 , CD8 Т-лімфоцитів - 1021,0±34,25; 551,25±21,16; 397,25±19,98 клітин в 1 мкл відповідно,CD4/CD8=1,44±1,25), активною реплікацією вірусу (підвищення середньої кількості койлоцитів до 23,91±1,28), та, спровокованою реплікацією вірусу, проліферацією епідермісу (високий ІП=56,7±12,34%). Хронічний стаціонарний перебіг характеризувався пригніченням місцевої імунної відповіді (зниження вмісту CD1a , CD4 , і CD8 Т-лімфоцитів в уражених тканинах - 1,5±0,28; 1,25±0,16; 1,5±0,28 відповідно), низькою проліферативною активністю (ІП становив 16,9±2,46%), високою реплікацією вірусу (середня кількість койлоцитів - 22,82±2,43) та дисбалансом в клітинної ланки загального імунітету (підвищення CD3 , CD4 Т-лімфоцитів периферичної крові до 1753,0±56,18; 1159,33±25,67 клітин в 1 мкл відповідно при низькому значенні CD8 (454,0±31,44 клітин в 1 мкл) та порушенні співвідношення CD4/CD8=4,58±2,8. Хронічному прогресуючому перебігові були притаманні зниження рівня як загальної, так і місцевої відповіді (середні значення CD3 , CD4 , CD8 Т-лімфоцитів периферичної крові становили 1027,17±34,15; 444,0±19,12; 379,5±18,16 клітин в 1 мкл відповідно; відмічалося зниження вмісту CD1a , CD4 , і CD8 Т-лімфоцитів в тканинах до 1,15±0,28; 1,23±0,25; 1,42±0,36 відповідно), CD4/CD8=1,45±0,12, зниження середньої кількості койлоцитів (10,88±2,54 та ІП (13,27±3,63%).

9. Запропоновано алгоритм ведення хворих на ПВІ шкіри, який передбачає: при гострому стаціонарному перебігу - видалення папіломавірусних новоутворень шкіри методом радіохвильової хірургії; при гострому прогресуючому перебігу - проведення місцевої імунотерапії (внутрішньо-осередкове введення 12,5% розчину циклоферону) з подальшим видаленням папіломавірусних новоутворень шкіри методом радіохвильової хірургії; при хронічному прогресуючому перебігу - системну імунотерапію 12,5% розчином циклоферону з подальшим видаленням новоутворень методом радіохвильової хірургії; при хронічному стаціонарному перебігу - виявлення та лікування супутньої патології (тригерних факторів), системну та місцеву імунотерапію 12,5% розчином циклоферону та видалення новоутворень методом радіохвильової хірургії. Впровадження та розробка диференційованого підходу забезпечує зниження відсотку рецидивів у віддаленому періоді на 49,6% та підвищення відсотку хворих з повною ремісією на 15,5%.

1. Гончарова Я.А. Комбинированное лечение поражений кожи, обусловленных папилломавирусной инфекцией / Я. А. Гончарова // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. - 2004. - Т. 5, № 3. - С. 539-540.

2. Проценко Т.В. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности рецидивирующей базальноклеточной карциномы / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова // Український медичний альманах. - 2005.-№ 2 - С. 107-109.

3. Гончарова Я.А. Вирус папилломы человека и кожный канцерогенез / Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2005. - № 2 (28). - С. 28-33.

4. Толстопятов А.М. Опыт применения радиоволновой хирургии для лечения эпителиальных новообразований кожи / А. М. Толстопятов, Я. А. Гончарова // Вестн. неотлож. восстановит. медицины. - 2005. - Т. 6, № 3. - С.549-550.

5. Проценко Т.В. Местный иммунный ответ у пациентов с доброкачественными эпителиальными новообразованиями кожи и слизистых, обусловленными вирусом папилломы человека / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2006. - № 3 (33). - С. 34-37.

6. Проценко Т.В. Местный иммунный ответ у пациентов с эпителиальными новообразованиями кожи / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова, // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2006. - Т. 1, № 10. - С. 151-155.

7. Гончарова Я.А. Клинико-эпидемиологические особенности эпителиальных новообразований кожи по данным обращаемости пациентов в профильные учреждения Донецкой области / Я. А. Гончарова // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2006. - Т. 10, № 2. - С. 225-229.

8. Гончарова Я. А. Сравнительные клинико-морфологические аспекты новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н. А. Торсуева. - 2007. - №1 - 2(14). - С.68-71.

9. Гончарова Я.А. Хроническая ятрогенная иммуносупрессия и эпителиальные новообразования кожи / Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2007. - №1(35). - С.9-11.

10. Гончарова Я.А. Прогностическое значение койлоцитоза, индекса пролиферации и экспрессии цитокератина 17 при остроконечных кондиломах / Я. А. Гончарова // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н. А. Торсуева. - 2008. - №1-2 (16). - С.87-90.

11. Гончарова Я. А. Сравнительный анализ эффективности различных деструктивных методов лечения эпителиальных новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова// Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. - 2008. - Т. 9, № 4. - С. 513-515.

12. Гончарова Я.А. Сравнительный анализ гистологических и иммуногистохимических признаков доброкачественных эпителиальных новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова, И. В. Василенко, Ю. М. Винников // Патологія. - 2008.-Т. 5, № 2. - С.79-82.

13. Гончарова Я.А. Особенности местного иммунного ответа при папилломавирусной инфекции / Я. А. Гончарова // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 369-371.

14. Проценко Т.В. Клинико-эпидемиологические особенности течения папилломавирусной инфекции у детей / Т.В. Проценко, Я.А. Гончарова // Здоровье ребенка. - 2008. - № 6 (15). - С. 72-74.

15. Гончарова Я.А. Папилломавирусная инфекция: клинико-эпидемиологический профиль / Я. А. Гончарова // Буковинський медичний вісник. - 2008. - Т. 12, № 4. - С. 16-19.

16. Гончарова Я А. Основные принципы лечения образований папилломавирусной инфекции / Я. А. Гончарова // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 61-65.

17. Гончарова Я.А. Патогистология образований, обусловленных папилломавирусной инфекцией / Я. А. Гончарова // Укр. морфол. альманах. - 2008. - Т. 6, № 3. - С. 96-98.

18. Гончарова Я.А. Обоснование комбинированного лечения папилломавирусной инфекции кожи / Я. А. Гончарова, Т. В. Проценко // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 12, № 1 - С. 53-55.

19. Проценко Т.В. Експресія цитокератину 17 і Кі-67 у біоптатах новоутворень епітеліального походження / Т. В. Проценко, І. В. Василенко, Я. А. Гончарова // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2009. -Т. 14, № 1. - С. 108-111.

20. Гончарова Я.А. Характеристика загального імунного статусу хворих з активними проявами папіломавірусної інфекції шкіри / Я. А. Гончарова // Університетська клініка. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 26-28.

21. Гончарова Я.А. Состояние общего клеточного иммунитета у больных с активными проявлениями папилломавирусной инфекции кожи / Я. А. Гончарова, О. А. Проценко // Дерматологія та венерологія. - 2009. - № 2 (44). - С. 12-15.

22. Гончарова Я.А. Современный подход к лечению образований, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2007. - № 6. -С. 49-52.

23. Гончарова Я.А. Папилломавирусная инфекция и иммунитет / Я. А. Гончарова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2008. - № 5. - С. 4-7.

24. Гончарова Я.А. Комплексне лікування активних проявів папіломавірусної інфекції: метод. реком. / Гончарова Я. А., Проценко О. А., Грицай О. Д. - К., Укрмедпатентінформ, 2008. - 19 с.

25. Гончарова Я. А. Комбінований метод лікування бородавок / Я. А. Гончарова: інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2008. - № 173. - 3 с.

26. Goncharova Y. Comparaison de la destruction par coagulation infrarouge seule et de lassociation avec limmunotherapie dans le traitement des infections a papillomavirus humain / Y. Goncharova // Ann. Dermatol. Venereol. - Paris, 2004. - Vol. 131. - P. 234.

27. Goncharova Y. Les verrues cutanees et ano-genitales: evaluation histologique et immunohistochimique / Y. Goncharova, K. Souid, T. V. Protsenko // Ann. Dermatol. Venereol. -Paris,2008.- Т. 135. - P. 191-192.

28. Гончарова Я. А. Эпидермальные клетки Лангерганса и дермальные дендритические клетки при новообразованиях кожи эпителиального происхождения / Я. А. Гончарова // Дерматовенерологія в проблемі сімейного лікаря: матеріали наук.-практ. конф., 30-31 березня 2006 р. - Київ, 2006. - С. 22-24.

29. Гончарова Я.А. Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции // Розробка молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти: матеріали наук.-практ. конф., 14 листопада 2007 р. - Київ, 2007. - С. 19-20.

30. Дифференцированный подход к лечению новообразований кожи, обусловленных папилломавирусной инфекцией / Я. А. Гончарова, Т. В. Проценко, И. В. Корчак [та ін.] // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н. А. Торсуева. - 2005. - № 1-2 (10). - С. 191-192.

31. Гончарова Я. А. Клинико-эпидемиологические особенности эпителиального рака кожи у пациентов после трансплантации органов / Я. А. Гончарова, Ж.-Д. Шевран-Бретон // Торсуєвські читання: зб. наук. праць. - 2001. - Вип. 3. - С. 16-19.