Патогенетичні основи та принципи ведення хворих на хронічний червоний вовчак з використанням метаболічної терапії - Автореферат

З огляду на особливості патогенезу ЧВ, з метою підвищення ефективності лікування хворих, перспективною є розробка методів метаболічної терапії, що сприяють модуляції обмінних реакцій, зменшенню явищ тканинної гіпоксії, нормалізації процесів ПОЛ і стану АОЗ, стабілізації клітинних мембран [Павлова К.С. та ін., 2000; Петухов В.И., 2000]. Задачі дослідження: Провести порівняльний аналіз особливостей клініки та перебігу захворювання у хворих на ХЧВ, СЧВ із ураженням шкіри і без шкірного синдрому, оцінити взаємозвязок показників активності і важкості патологічного процесу при ЧВ, визначити прогностичні критерії перебігу захворювання. Дослідити стан оксидантної і антиоксидантної систем в хворих на ХЧВ, визначити взаємозвязок змін системи ПОЛ/АОЗ з особливостями клінічного перебігу захворювання при ХЧВ і співставити їх зі змінами у хворих на СЧВ, що мають ураження шкіри і без них. Визначити ефективність лікування хворих на ХЧВ методом комплексної метаболічної терапії на підставі вивчення особливостей системи ПОЛ/АОЗ, цитокінової мережі, фізико-хімічного стану крові, імуногістохімічних змін в хворих на ХЧВ після проведеного лікування. Наукова новизна отриманих результатів: Вперше на підставі кореляційного аналізу показників динамічної міжфазної тензіореометрії в хворих на хронічний і системний ЧВ встановлено односпрямованість змін фізико-хімічних властивостей крові в порівнянні зі здоровими особами, визначено диференційно-діагностичні і прогностичні особливості цих змін в хворих на хронічний і системний ЧВ з ураженням шкіри і без шкірного синдрому.ХЧВ (n=115), СЧВ із ураженням шкіри (n=72) і СЧВ без шкірного синдрому (n=31) виявив, що особливості клінічних проявів захворювання, частота рецидивів і тривалість ремісії у хворих на ХЧВ залежали (p<0,001) від статі і віку (відповідно WR=6,55 і WR=11,07), супутніх захворювань (WR=9,79), ступеня вираженості ураження шкіри (p<0,001). У хворих на ХЧВ визначено порушення системи ПОЛ/АОЗ, що виявлялися підвищенням вмісту в крові ДК і МДА (p<0,001) на тлі зменшення активності Кат і концентрації ТФ (p<0,001), що залежало (p<0,001) від статі і віку хворих (відповідно WR=10,09 і WR=32,74), тривалості (WR=38,78) і ступеня вираженості уражень шкіри (p<0,001), топографії регіонів ураження (WR=6,43-38,36) і кількості осередків (WR=17,95). Встановлено односпрямованість змін системи ПОЛ/АОЗ в хворих на ХЧВ і СЧВ (p<0,001), при цьому, у хворих на СЧВ із ураженням шкіри порушення антиоксидантного захисту були більш вираженими, ніж в хворих на СЧВ без шкірного синдрому (p?0,001). Відмічено, що у хворих на СЧВ, у порівнянні з ХЧВ, зміни міжфазних тензіограм крові більш виражені (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ з ураженням шкіри ступінь вираженості змін був вірогідно більшим, ніж в хворих на СЧВ без дерматологічних проявів (відповідно W=0,339, R=1,812, p=0,023 і W=0,236, R=2,592, p=0,001). Встановлено, що для хворих на ХЧВ, у порівнянні з СЧВ, характерні більш низькі значення ПН1 і УНК міжфазних тензіограм (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ із ураженням шкіри виявлені (p<0,001) більш виражені порушення показників динамічної міжфазної тензіореометрії ніж у хворих на СЧВ без шкірного синдрому.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У роботі представлено теоретичне обґрунтування і нове рішення актуальної проблеми дерматології - підвищення ефективності лікувально-профілактичної тактики при ХЧВ на підставі визначення ролі порушень механізмів тканинної регуляції в патогенезі захворювання та удосконалення диференційно-діагностичного підходу до ведення хворих із застосуванням у комплексному лікуванні метаболічної терапії.

Порівняльний і кореляційний аналіз клінічних проявів і перебігу захворювання в 218 хворих, у т.ч. ХЧВ (n=115), СЧВ із ураженням шкіри (n=72) і СЧВ без шкірного синдрому (n=31) виявив, що особливості клінічних проявів захворювання, частота рецидивів і тривалість ремісії у хворих на ХЧВ залежали (p<0,001) від статі і віку (відповідно WR=6,55 і WR=11,07), супутніх захворювань (WR=9,79), ступеня вираженості ураження шкіри (p<0,001).

Частота рецидивів у хворих на ХЧВ залежала від тривалості захворювання (D=3,93, p=0,013; R=-4,32, p<0,001), тривалості попередньої ремісії (D=5,86, p=0,002; R= 5,49, p<0,001), вираженості уражень шкіри, локалізації патологічного процесу, кількості уражених топографічних регіонів і кількості осередків ураження шкіри (p?0,001). Локалізація уражень на шкірі волосистої частини голови, грудної клітки і спини належала до несприятливих прогностичних ознак (p<0,001). Ступінь імунологічних порушень (формування аутоантитіл до нативної ДНК) залежав від особливостей і ступеня вираженості уражень шкіри при ХКВ і СЧВ (p?0,001). Виявлені зміни можуть служити діагностичними і прогностичними факторами, які необхідно враховувати при виборі обсягу лікувальної і профілактичної тактики.

У хворих на ХЧВ визначено порушення системи ПОЛ/АОЗ, що виявлялися підвищенням вмісту в крові ДК і МДА (p<0,001) на тлі зменшення активності Кат і концентрації ТФ (p<0,001), що залежало (p<0,001) від статі і віку хворих (відповідно WR=10,09 і WR=32,74), тривалості (WR=38,78) і ступеня вираженості уражень шкіри (p<0,001), топографії регіонів ураження (WR=6,43-38,36) і кількості осередків (WR=17,95). Встановлено односпрямованість змін системи ПОЛ/АОЗ в хворих на ХЧВ і СЧВ (p<0,001), при цьому, у хворих на СЧВ із ураженням шкіри порушення антиоксидантного захисту були більш вираженими, ніж в хворих на СЧВ без шкірного синдрому (p?0,001). В хворих на ХЧВ встановлена взаємозалежність параметрів ПОЛ/АОЗ з імунними порушеннями: рівнем а-ФЛ (WR=2,90, p=0,017), а-НДНК (WR=7,17, p<0,001). Після лікування відмічені поліпшення параметрів МДА і ТФ (відповідно S=3,30, p=0,002 і S=2,34, p=0,022) у крові, підвищення активності СОД (S=2,06, p=0,043) при нормалізації показників ДК (S=1,63, p=0,105), найбільш виражені в хворих на ХЧВ, комплексне лікування яких включало метаболічну терапію.

Встановлено порушення фізико-хімічних параметрів крові зі зміною вязкоеластичних і релаксаційних властивостей, ступінь вираженості яких залежав від особливостей ураження шкіри і поширеності патологічного процесу в хворих на ХЧВ (p?0,001); відмічена зворотна взаємозалежність вираженості телеангіектазій і всіх показників тензіограм (R від -2,77 до -5,45, p=0,008-<0,001). Інтегральний фізико-хімічний стан крові при ХЧВ залежав (p<0,001) від локалізації патологічного процесу (WR від 3,38 до 19,41). Відмічено, що у хворих на СЧВ, у порівнянні з ХЧВ, зміни міжфазних тензіограм крові більш виражені (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ з ураженням шкіри ступінь вираженості змін був вірогідно більшим, ніж в хворих на СЧВ без дерматологічних проявів (відповідно W=0,339, R=1,812, p=0,023 і W=0,236, R=2,592, p=0,001). Встановлено, що для хворих на ХЧВ, у порівнянні з СЧВ, характерні більш низькі значення ПН1 і УНК міжфазних тензіограм (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ із ураженням шкіри виявлені (p<0,001) більш виражені порушення показників динамічної міжфазної тензіореометрії ніж у хворих на СЧВ без шкірного синдрому. Отримані дані можуть бути використані для диференційної діагностики та прогнозування перебігу захворювання. Комплексна терапія з використанням метаболічних засобів (кардонат, глутоксим) сприяла відновленню (p<0,001) реологічних властивостей сироватки, у той час як у групі порівняння, що одержували традиційну терапію, виявлено (p<0,001) погіршення фізико-хімічного стану крові.

У хворих на ХЧВ виявлені порушення цитокінової системи, ступінь вираженості яких корелював з рівнем у крові CD95 (p?0,001). Зміни цитокінового балансу характеризувалися збільшенням концентрацій IL1?, IL4, IL6, IL10 і TNF? (p<0,001) на тлі зменшення вмісту IL2 і ?IF (p<0,001), і залежали від вираженості уражень шкіри (p<0,001). Показано вплив (p<0,001) віку хворих (WR=12,88), числа рецидивів і тривалості ремісії захворювання (відповідно WR=12,69 і WR=6,49) на інтегральний стан цитокінової мережі при ХЧВ. Встановлено, що ступінь вираженості імунологічних порушень у цитокінової системі був вірогідно більшим в хворих на СЧВ із дерматологічними проявами, ніж в хворих на СЧВ без ураження шкіри (W=0,037, R=4,387, p<0,001). Показано, що після комплексної терапії з використанням препаратів метаболічної дії, рівень прозапальних та імунорегуляторних цитокінів відновлювався (p<0,001).

Імуногістохімічними та морфометричними методами у хворих на хронічний дискоїдний червоний вовчак виявлено порушення дозрівання і трансформації кератиноцитів епідерміса і волосяних фолікулів, виражені зміни в дермі, що визначаються складом запального інфільтрату. Гіперпроліферація кератиноцитів характеризувалася появою експресії цитокератину 6 у клітинах базального шару епідерміса, а сповільнення трансформації кератиноцитів виявлялося ослабленням експресії цитокератину 10 типу в супрабазальних шарах епідермісу і клітинах волосяних фолікулів. Встановлено, що дифузні інфільтрати дерми складалися, в основному, з макрофагів гематогенного походження (CD68 , CD1a-), інфільтрати навколоволосяних фолікулів і сальних залоз - з Т-хелперів (CD4 ) і дермальних макрофагів (CD68 , CD1a ), у навколосудинних інфільтратах переважали Т-хелпери (CD4 ) і макрофаги гематогенного походження (CD68 , CD1a-). Відмічено посилену експресію CD1а-антигену клітинами Лангерганса та гіперплазію їхніх відростків у епідермісі. Вираженість запальних змін дерми визначалася ступенем інфільтрації дерми CD4 -лімфоцитами. Показано, що комплексна терапія з включенням метаболічних препаратів сприяла нормалізації морфологічних та імуногістохімічних параметрів шкіри.

Розроблено диференційований підхід до ведення хворих на ХЧВ і комплексний метод лікування, що полягає у використанні, поряд із традиційною терапією, препаратів метаболічної - антиоксидантної і спрямованої імунотропної дії (кардонат і глутоксим), і запропонований диференційований підхід до їхнього призначення. Впровадження розробленого підходу в лікуванні хворих на ХЧВ сприяло настанню повної клінічної ремісії в 81,1% хворих, у порівнянні з 56,0% хворих, що одержували традиційну терапію. Ефективність комплексної метаболічної терапії підтверджувалася (p?0,001) нормалізацією показників системи ПОЛ/АОЗ, поліпшенням стану фізико-хімічних властивостей крові, відновленням балансу прозапальних і імунорегуляторних цитокінів, нормалізацією морфологічної та імуногістохімічної картини шкіри, а також збільшенням тривалості ремісії в 2,9 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих на ХЧВ ураження більш ніж двох топографічних регіонів, локалізація уражень на шкірі волосистої частини голови, грудної клітки, спини, концентрація в сироватці крові СРБ>7 мг/л і IL4<43 пг/мл є несприятливими факторами перебігу захворювання.

Прогнознегативними критеріями у відношенні поширеності патологічного процесу вважаються ЧР145 пг/мл, а у відношенні кількості вогнищ ураження - значення CD95 >6 пг/мл. Вміст IL6>15 пг/мл відображає вираженість дискоїдних осередків, IL2>6 пг/мл і TNF?>224 пг/мл - атрофії шкіри і трофічних змін її придатків, ?IF12 мкмоль/л/ч.

Питома площа клітин епідермісу, які експресують 6 тип цитокератину, і кількість CD4 -лімфоцитів у дермі відображають активність запальної відповіді і їх можна використовувати в клінічній практиці для оцінки активності захворювання і контролю ефективності терапії.

Ураження шкіри в двох і більш топографічних регіонах вимагає додаткового призначення антиоксидантів. У випадках параметрів у крові NO2<5 мкмоль/л показане призначення глутоксиму. В усіх випадках з різко пригніченою системою АОЗ (при СОД<58 Е/м, Кат<17 мкат/л, ТФ<4 мкмоль/л), зменшенні ВЕ<27 мн/м рекомендується кардонат.

Усім пацієнтам з ХЧВ для поліпшення реологічних властивостей сироватки крові обґрунтованим є проведення комплексної метаболічної терапії з застосуванням, поряд із традиційними засобами, кардонату і глутоксиму; внутрішньоосередкове призначення глюкокортикоїдних гормонів.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Белик И.Е. Особенности диагностики различных форм красной волчанки в дерматологической практике // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. - 2005. - №1-2(8). - С. 160-164.

Белик И.Е. Обоснование и эффективность метаболической терапии в комплексном лечении больных хронической красной волчанкой. // Дерматологія та венерологія. - 2005. - №4 (30). - С. 29-32.

Белик И.Е. Адсорбционная тензиометрия биологических жидкостей у больных хронической красной волчанкой // Дерматологія та венерологія. - 2006.-№1 (31).-С.19-21.

Бєлік І.Ю. Оцінка клінічного стану та морфологічних змін шкіри у хворих на хронічний червоний вовчак // Питання експериментальної та клінічної медицини.- 2006.- Вип.10, Т.1. - С.114-117.

Белик И.Е. Изменения системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных хронической красной волчанкой // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. - 2006. - № 1-2(12). - С.58-63.

Белик И.Е. Патогенетические аспекты развития красной волчанки // Дерматологія та венерологія. - 2006. - №2 (32). - С.24-29.

Белик И.Е. Метаболизм оксида азота при красной волчанке // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. - 2004. - №1-2 (8). - С.42-46.

Белик И.Е. Фотоиндуцированные дерматозы. Красная волчанка // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. - 2005. - №1-2 (10). - С.38-44.

Белик И.Е. Изменение цитокинового статуса у больных хронической красной волчанкой в процессе лечения // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2006. - Вип.10, Т.2. - С. 32-36.

Белик И.Е. Особенности современной тактики ведения и терапии больных хронической красной волчанкой // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - Т7, №3. - С. 460-463.

Белик И.Е. Опыт метаболической терапии в комплексном лечении больных хронической красной волчанкой // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. - 2005. - №3-4(8). - С. 84-86.

Проценко Т.В., Белик И.Е., Селезнев А.А. Исследование экспрессии цитокератинов 6 и 10 типов в эпидермисе и волосяных фолликулах у больных дискоидной красной волчанкой // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - Т7, №1. - С. 86, 89-92.

Проценко Т.В., Белик И.Е., Селезнев А.А. Иммуногистохимическое исследование воспалительного инфильтрата при хронической красной волчанке // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - Т7, №2. - С. 244-250.

Проценко Т.В., Белик И.Е. Роль системы цитокинов в патогенезе распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. - 2003. - №1-2 (6). - С.34-40.

Проценко Т.В., Бєлік І.Ю., Якубенко О.Д. Актуальність амінокислот та вітамінів у складі метаболічної терапії при червоному вовчаку //Практична медицина.- 2006.- Т.XII, №2.-С.62-65.

Романенко В.Н., Синяченко О.В., Белик И.Е., Егудина Е.Д. Межфазная тензиометрия крови и мочи у больных кожной и системной красной волчанкой // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2001.-№ 4. - С. 26-28.

Звягина Т.В., Белик И.Е., Кривошей А.А., Гринь В.К. Оксид азота как активная форма кислорода (обзор литературы) // Український медичний альманах. - 2001. - Т4, №6. - С. 203-206.

Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В., Губанова Е.А., Якубенко Е.Д. Методы изучения метаболизма оксида азота // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2001. - Т5, №2. - С.253-257.

Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Синяченко О.В., Кривошей А.А. Изменение уровня метаболитов оксида азота в крови и моче при кожной и системной красной волчанке // Врачебная практика. - 2002. - №5. - С.64-67.

Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Кривошей А.А. Изучение метаболизма оксида азота при системной красной волчанке // Врачебная практика. - 2002. - №2. - С.42-46.

Звягіна Т.В., Бєлік І.Ю., Кривоший А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Т.6, №2. - С. 33-36.

Звягина Т.В., Белик И.Е., Синяченко О.В., Кривошей А.А. Количество метаболитов оксида азота в крови и моче при красной волчанке // Вестник дерматологии и венерологии.- 2003.- №6. - С.16-18.

Гордейкин М.И., Белик И.Е. Случай поражения нервной системы при дискоидной красной волчанке // Торсуєвські читання. Збірник науково-практичних робіт. - 2006. - Вип. 5. - Донецьк. С.36-41.

Белик И.Е. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе красной волчанки / Матеріали науково-практичної конференції “Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні синдроми”. - Київ. - 2005. -. С.15-16.

Синяченко О.В., Бєлік І.Ю. Метаболіти оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на червоний вовчак / Матеріали науково-практичної школи “Розробки молодих вчених дерматовенерологів”. - Київ. - 2005. -С. 69-70.

Белик И.Е., Кравец Е.В. Комплексное лечение больных хронической красной волчанкой с использованием препарата метаболической терапии / Материалы научно-практической конференции “Актуальные вопросы патологии кожи”. - Одесса. - 2005. - С. 18-19.

Белик И.Е., Гордейкин М.И., Подоляк Т.Н., Чеглаков Е.В. Результаты применения аппарата “Биоптрон” в лечении больных дискоидной красной волчанкой / Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профилактичної медицини”. - Донецьк. - 2002. - С.22.

Белик И.Е., Гордейкин М.И., Бестанкина О.В, Цвяшко Т.И. Особенности течения красной волчанки / Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології”. - Донецьк. - 2006. - С.181.