Патогенетичні механізми поєднаного перебігу хронічного холециститу і гіпертонічної хвороби та терапевтичні підходи - Автореферат

Клінічний поліморфізм ГХ та ХХ в умовах їх поєднання, прогресування гемодинамічних, метаболічних та функціональних розладів серцево-судинної та гепатобіліарної систем визначає необхідність розробки патогенетично обґрунтованої системи клінічного моніторингу для забезпечення максимальної ефективності лікування хворих на підґрунті вивчення індивідуальних особливостей формування коморбідних станів, обґрунтування діагностичних критеріїв та індивідуалізованих засобів патогенетичної корекції (D. J. Спільність окремих патогенетичних механізмів ГХ та ХХ потребує систематизації даних щодо оцінки морфо-функціонального стану серцево-судинної та гепатобіліарної систем з визначенням індикаторів клінічного моніторингу (K. Ефективність терапевтичного лікування хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ може бути суттєво підвищена за умов динамічного нагляду на різних його етапах з урахуванням морфо-функціонального стану серцево-судинної та гепатобіліарної систем і особливостей метаболічних розладів, які їх визначають (F. Мета дослідження: розробити патогенетично обґрунтовану систему клінічного моніторингу з визначенням індикаторів функціонально-метаболічних порушень та оцінки ефективності лікування хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби. Визначити індикатори клінічного моніторингу морфо-функціонального стану жовчного міхура (кінетика жовчовиділення, властивості жовчі та структура слизової оболонки жовчного міхура) у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.Обстежено 345 пацієнтів: І група - з ізольованими клінічними варіантами (ІКВ) - 265 хворих (205 хворих на ХХ, 60 хворих на ГХ II стадії) та 80 хворих з ПКВ цих захворювань і 30 осіб групи контролю. Поєднаний перебіг ГХ та ХХ супроводжувався у 97,5% хворих астеновегетативним синдромом та метаболічним, що у 50,0 % пацієнтів проявлявся ожирінням, переважно І ступеню, яке спостерігалось в 2,3 рази частіше, ніж у хворих з ІКВ ГХ (p<0,001) та в 2 рази - ніж при ІКВ ХХ (p<0,001). Надлишкова маса тіла при ПКВ супроводжувалась дисліпідемією (r=0,57; р<0,05), що, на відміну від хворих з ІКВ ГХ, характеризувалась зростанням у сироватці крові рівня загального ХС в 1,4 рази (р<0,05) і ТГ - в 2,1 рази (р<0,05), зниженням в 1,6 рази (р<0,05) вмісту ХС ЛПВЩ при збільшенні рівня в 1,4 рази (р<0,05) ХС ЛПНЩ, який залежав від тривалості ГХ (RXY=0,64; р<0,001). З гіпокінетично-гіпотонічним типом дисфункції ЖМ, за даними сонографії, асоціювались зростання в 2,5 рази базального обєму ЖМ (RXY=0,77; р<0,001), як у порівнянні з особами контрольної групи (p<0,001), так і з хворими на ІКВ ХХ (p<0,001), подовження часу максимального скорочення ЖМ в 1,6 рази у порівнянні з контрольною групою (p<0,001) та хворими на ІКВ ХХ (p<0,01), а також зниження ефективності жовчовиділення (p<0,001). При найбільш характерної для хворих з ПКВ гіпофункції ЖМ вміст ХК зростав в 1,7 рази (р<0,05), ДХК - в 1,4 рази (р<0,01), а рівень конюгованих ЖК знижувався: ГХК - в 1,7 рази (р<0,05), ТХК - в 2,5 рази (р<0,001) та глікохенодезоксихолевої у сумі з глікодезоксихолевою - в 1,4 рази (р<0,001).У дисертаційній роботі з позицій концептуально нового підходу до визначення спільних механізмів формування хронічного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою наведено теоретичне обґрунтування та нове рішення наукової проблеми - розроблена патогенетично обґрунтована система клінічного моніторингу, яка включає урахування провідних факторів ризику, як передумову дестабілізації морфо-функціонального континууму, визначення індикаторів функціонально-метаболічних порушень, мікроелементного дисбалансу, урахування їх впливу на розвиток поєднаної патології та застосування диференційованої терапії. Провідними факторами ризику поєднаного перебігу ХХ та ГХ у 78,8% хворих є гіподинамія, у 61,3% - підвищена маса тіла, у 43,1% - тривала психотравмуюча ситуація, у 32,6% - паління. Особливості змін системної гемодинаміки у хворих із ПКВ визначаються порушенням добового ритму артеріального тиску за варіантом «non-dippers», що спостерігався в 2,4 рази частіше, ніж при ІКВ ГХ (р<0,05) та асоціювалися з ІМТ (RXY=0,52; р<0,05), нервовим перенапруженням (RXY=0,52; р<0,05) та порушенням режиму харчування (RXY=0,64; р<0,05); діастолічною дисфункцією ЛШ та переважанням концентричної гіпертрофії міокарда ЛШ (у 53,8% хворих). Застосування диференційованої терапії дозволило підвищити ефективність лікування на різних рівнях функціонально-метаболічних порушень у хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ: окислювального гомеостазу (на 26,2%), ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (на 26,9%) і біоенергетичного забезпечення метаболічних процесів на (21,5%) за рахунок використання моніторингових терапевтичних підходів. Для забезпечення клінічного моніторингу хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ рекомендується застосування алгоритму діагностики функціонального стану ЖМ за показниками літогенних властивостей жовчі та кінет

Основний зміст роботи

1. У дисертаційній роботі з позицій концептуально нового підходу до визначення спільних механізмів формування хронічного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою наведено теоретичне обґрунтування та нове рішення наукової проблеми - розроблена патогенетично обґрунтована система клінічного моніторингу, яка включає урахування провідних факторів ризику, як передумову дестабілізації морфо-функціонального континууму, визначення індикаторів функціонально-метаболічних порушень, мікроелементного дисбалансу, урахування їх впливу на розвиток поєднаної патології та застосування диференційованої терапії.

2. Провідними факторами ризику поєднаного перебігу ХХ та ГХ у 78,8% хворих є гіподинамія, у 61,3% - підвищена маса тіла, у 43,1% - тривала психотравмуюча ситуація, у 32,6% - паління. Сполучення кількох факторів обумовлює більш виражену синдромологічну маніфестацію поєднаного перебігу ХХ та ГХ з домінуванням у 97,5% хворих астеновегетативного (р<0,05) та у 61,3% - метаболічного синдромів (р<0,05).

3. Особливості змін системної гемодинаміки у хворих із ПКВ визначаються порушенням добового ритму артеріального тиску за варіантом «non-dippers», що спостерігався в 2,4 рази частіше, ніж при ІКВ ГХ (р<0,05) та асоціювалися з ІМТ (RXY=0,52; р<0,05), нервовим перенапруженням (RXY=0,52; р<0,05) та порушенням режиму харчування (RXY=0,64; р<0,05); діастолічною дисфункцією ЛШ та переважанням концентричної гіпертрофії міокарда ЛШ (у 53,8% хворих). Гемодинамічні розлади відбуваються на тлі недостатності біоенергетичного забезпечення метаболізму на рівні мембран клітин та системного дисбалансу мікроелементного гомеостазу, що впливає на дестабілізацію скорочувального апарату гладких мязів судин і кардіоміоцитів.

4. Базовими індикаторами морфо-функціонального стану ЖМ у хворих на ПКВ є: функціональний (гіпотонічно-гіпокінетичний тип дисфункції), метаболічний (ХХК, РН жовчі, рівень С-РБ та білка), а також структурна перебудова стінки і порожнини ЖМ (за сонологічними критеріями).

5. Діагностична цінність та прогностичне значення цитокінової ланки регуляції (імунні індикатори) визначається її участю у реалізації патоморфозу ХХ як прямим впливом на активність запального процесу у слизовій оболонці жовчного міхура ФНП-? (RXY=0,52; р<0,01), ІЛ-1? (RXY=0,47; р<0,01), так і шляхом індукування експресії індуцибельної NO-синтази та NADPH-діафоразної активності епітеліоцитів і стромальних елементів СО ЖМ. Доведена опосередкована модуляція кінцевого систолічного обєму ЛШ та ІММЛШ надмірною активацією ІЛ-1? (RXY=0,54; р<0,05; RXY=0,51; р<0,05), а також кінцевого діастолічного обєму ЛШ та ММЛШ - активацією ФНП-? (RXY= 0,44; р<0,05; RXY= 0,49; р<0,05), при зворотній взаємозалежності між ФВ та ІЛ-1? (RXY=-0,56; р<0,05) і ФНП-? (RXY=-0,59; р<0,05).

6. Дисбаланс у системі окислювального гомеостазу у хворих на ПКВ є одним із патогенетичних факторів порушень мікроелементного забезпечення, що підтверджується взаємозвязком між надлишковим накопиченням МДА та Ca у міхуровій жовчі (RXY=0,67; р<0,01), зростання вмісту якого є додатковим фактором запалення СО ЖМ (RXY=0,73; р<0,01). Недостатність каталази асоціюється зі зниженим рівнем магнію (RXY=0,60; р<0,05) та ХХК (RXY=0,54; р<0,01), який є індикатором гіпотонічно-гіпокінетичного типу порушень ЖМ (RXY=0,82; р<0,01).

7. Обґрунтована структура та складові клінічного моніторингу хворих із ПКВ за функціональними, морфологічними, метаболічними, гемодинамічними, імунними та клінічними індикаторами, що удосконалює процес діагностики поєднаної патології і визначає вибір індивідуалізованої терапевтичної тактики. Застосування диференційованої терапії дозволило підвищити ефективність лікування на різних рівнях функціонально-метаболічних порушень у хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ: окислювального гомеостазу (на 26,2%), ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (на 26,9%) і біоенергетичного забезпечення метаболічних процесів на (21,5%) за рахунок використання моніторингових терапевтичних підходів.

ПРАКТИЧНІ рекомендації

1. Наявність у хворих спільних факторів ризику: надлишкова маса тіла, гіподинамія, тривала психотравмуюча ситуація при поєднаному перебігу ХХ та ГХ вимагає їх урахування в системі клінічного моніторингу.

2. Для забезпечення клінічного моніторингу хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ рекомендується застосування алгоритму діагностики функціонального стану ЖМ за показниками літогенних властивостей жовчі та кінетики жовчовиділення. Гіпотонічно-гіпокінетичний тип порушень ЖМ є морфо-функціональним індикатором несприятливого перебігу ГХ при поєднанні з ХХ, що визначає необхідність проведення комбінованої антигіпертензивної терапії з включенням препаратів - антагоністів кальцію.

3. Патогенетично орієнтовану ранню діагностику та оцінку ефективності лікування ГХ у поєднанні з ХХ слід виконувати з урахуванням стану системної гемодинаміки і функціональних параметрів серця, що у клінічних умовах рекомендується забезпечувати динамічним ультразвуковим дослідженням серця та добовим моніторуванням артеріального тиску з метою контролю показників скоротності та стану інотропної функції міокарду.

4. У хворих з поєднаним перебігом ГХ та ХХ доцільним є застосування інгібіторів АПФ (лізинопріл) та антагоністів кальцію (амлодипін), що забезпечує корекцію артеріального тиску та синергічний вплив на сфінктерний апарат ЖМ.

5. В лікуванні хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ для корекції дисбалансу амінокислотного і мікроелементного складу та окислювального гомеостазу, додатково до базисної терапії, рекомендується застосування комплексного препарату Магне В6 по 2 таблетки двічі на добу впродовж місяця та антиоксидантного засобу омакор по 1 капсулі (1 г) на добу протягом чотирьох тижнів .

6. Оцінку ефективності комплексного лікування рекомендується виконувати з використанням функціональних (тип кінетики ЖМ), метаболічних (в жовчі: загальний кальцій, ХХК, рівень С-РБ, рівень вмісту ДХК, ТХК; у сироватці крові: МДА, загальний кальцій), гемодинамічних (КСО, КДО, УО, ФВ, ММЛШ, ІММЛШ, ВТСЛШ), імунних (ФНП-?, ІЛ-1?) індикаторів, що дозволяє корегувати терапевтичні підходи у напрямку індивідуалізації лікування.

7. Виконання перелічених рекомендацій в клінічній практиці забезпечує системну реалізацію моніторингових принципів щодо ранньої діагностики метаболічних порушень, оцінки та контролю морфо-функціонального стану міокарду та ЖМ, диференційованої фармакотерапії та вторинної профілактики поєднаної патології.

ПЕРЕЛІК основних наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Хворостинка В.Н. Патогенетические механизмы хронических холециститов / В.Н. Хворостинка, Л.Р. Бобронникова, И.А. Ильченко // Сучасна гастроентерологія, 2004.-№3.-С. 32-34 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією та аналіз клініко - патогенетичних взаємозвязків).

2. Хворостінка В.М. Стан окислювального гомеостазу і методи його корекції при сполученні хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології, 2004.-Вип.10(63).-С.312-318. (Автором розроблена програма клініко - біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

3. Хворостинка В.Н. Аспекты диагностики хронических бескаменных холециститов / В.Н. Хворостинка, Л.Р. Бобронникова //Гастроентерологія: тем. збірник наук. праць, 2005.-Вип. 36.-С.259-264 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією).

4. Боброннікова Л.Р. Особливості кінетичних порушень жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології, 2005.-Вип.6(69).-С.296-303

5. Боброннікова Л.Р. Стан кальцієвого метаболізму у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Ультразвукова перинатальна діагностика, 2008.- Вип.26.-С.145-148

6. Хворостінка В.М. Вплив оксидантних механізмів на перебіг хронічного безкамяного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою / В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова, О.І. Цівенко // Актуальні питання медичної науки та практики: збірник наукових праць ЗМАПО, 2008.-Вип.73, том 2.- С.133-138. (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозвязків між показниками вільнорадикального метаболізму та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, виявлені та узагальнені закономірності).

7. Хворостінка В.М. Специфіка вмісту продуктів ПОЛ при сполученні хронічного безкамяного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Гастроентерологія: тем. збірник наукових праць, 2008. - Вип.41. -С. 201-208 (Автором розроблена програма клініко-біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз, виявлені та узагальнені основні закономірності).

8. Боброннікова Л.Р. Система ПОЛ-АОЗ за коморбідного поєднання хронічного безкамяного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Сучасна гастроентерологія, 2008.- №2(40).-С. 14-16

9. Боброннікова Л.Р. Особливості клінічного перебігу хронічного безкамяного холециститу та гіпертонічної хвороби /Л.Р. Боброннікова // Медицина И…., 2008.-№2(20).-С.66-69

10. Боброннікова Л.Р. Механізми формування та клініко-синдромологічні особливості поєднаного перебігу хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2008.-№3(21).-С.40-41

11. Боброннікова Л.Р. Стан процесів жовчовиділення у хворих на хронічний безкамяний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Вісник проблем біології та медицини, 2008.-Вип.3.-С.57-60

12. Хворостінка В.М. Активація інтерлейкінів ІЛ-1?, ІЛ-4, ІЛ-6 та фактора некрозу пухлин ? при поєднанні хронічного безкамяного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Український терапевтичний журнал, 2008.-№3.- С.85-88 (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозвязків між показниками інтерлейкінів та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, визначені кореляційні взаємозвязки та узагальнені закономірності).

13. Боброннікова Л.Р. Модель інфікування жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2008.-№4(22).-С.66-68

14. Боброннікова Л.Р. Диференціація варіантів перебігу хронічних холециститів у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова //Проблеми екології та медицини, 2008.-№4.-С.7-9

15.Боброннікова Л.Р. Особливості гістологічної структури жовчного міхура при хронічних холециститах / Л.Р. Боброннікова // Фундаментальна медицина: збірник матеріалів до науково-практичної конференції.- Київ, 2008.-С.44-47

16. Боброннікова Л.Р. Стан амінокислотного та біоелементного балансу у хворих на хронічний безкамяний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Актуальні питання медичної науки та практики: зб. Наукових праць ЗМАПО, 2008.-Вип.73, том 2.- С.16-21

17. Боброннікова Л.Р. Механізми формування гемодинамічних та метаболічних порушень у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2009 №1.-С.44-46

18. Біловол О.М. Показники ультразвукового дослідження у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Вісник проблем біології та медицини, 2009.-Вип.1.-С.48-53 (Автором систематизовано клінічні варіанти форми, положення жовчного міхура та розроблено програму досліджень структурно-функціональних порушень жовчного міхура ).

19. Боброннікова Л.Р. Молекулярна та структурно-функціональна діагностика жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екології та медицини.-2009.-№1.-С.13-16

20. Біловол О.М. Особливості формування порушень системної гемодинаміки та ремоделювання серця у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: тем. збірник наукових праць, 2009.-Вип. 1-2.-С.503-512 (Автором розроблена програма клініко - біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану гемодинаміки вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

21. Боброннікова Л.Р. Варіанти лікування гемодинамічних порушень та біоелементного балансу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, І.В. Летік, Н.К.Александрова //Український медичний альманах.-2009.-Вип.2 .-С.75-79 (Автором розроблено схеми лікування гемодинамічних порушень та біоелементного балансу у хворих з поєднаною патологією).

22. Біловол О.М. Патогенетичні механізми гемодинамічних змін та кальцієвого метаболізму у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова // Світ медицини та біології. -№2, 2009.-С.6-10 (Автором розроблена програма дослідження та алгоритми оцінки стану гемодинаміки та порушень кальцію, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

23. Хворостінка В.М. Стан перекисного окислення в нейтральних ліпідах сироватки крові при поєднанні хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: тем. збірник наукових праць, 2009.-Вип.3.-С.138-144 (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозвязків між показниками вільнорадикального метаболізму та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, виявлені та узагальнені закономірності).

24. Боброннікова Л. Р. Особливості жовчовиділення та жовчоутворення у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л. Р. Боброннікова, В.М. Хворостінка, І.В. Летік // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.5.-С.392-399 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією).

25. Боброннікова Л.Р. Патогенетична корекція гемодинамічних розладів та цитокінового профілю у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, І.В. Летік // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип. 6.-С.426-433 (Автором розроблено схеми лікування гемодинамічних та імунних порушень у хворих з поєднаною патологією).

26. Боброннікова Л.Р. Варіанти лікування морфокінетичних порушень жовчного міхура у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, В.М. Хворостінка // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.6.-С.316-323 (Автором розроблено схеми лікування кінетичних порушень жовчного міхура у хворих з поєднаною патологією).

27. Боброннікова Л.Р. Корекція біоелементного та амінокислотного балансу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.7.-С.269-277.

28. Боброннікова Л.Р. Диференційована корекція окислювального гомеостазу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.7.-С.365-372.

29. Боброннікова Л.Р. Пат. №35099, Україна, МПК (2006) G01N33/00. Спосіб визначення типу дискінезії жовчовивідних шляхів у хворих на хронічний безкамяний холецистит / Л.Р. Боброннікова (UA). - № u 2008 06120; Заявл. 12.05.2008; Опубл. 26.08.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №16.

30. Боброннікова Л.Р. Пат. №35654, Україна, МПК (2006) А61К31/00-47/00 Спосіб лікування хворих на хронічний безкамяний холецистит при сполученні з гіпертонічною хворобою ІІ стадії /Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, В.М. Хворостінка (UA). - № u 2008 06330; Заявл. 13.05.2008; Опубл. 25.09.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №18.

31. Боброннікова Л.Р. Пат. №36007, Україна, МПК (2006) А61В10/ Спосіб діагностики функціонального стану жовчного міхура у хворих на хронічний безкамяний холецистит та гіпертонічну хворобу /Л.Р. Боброннікова, В.М. Хворостінка, О.М. Біловол (UA). - № u 2008 06128; Заявл. 12.05.2008; Опубл. 10.10.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №19