Підвищення ефективності ловастатину у хворих на ішемічну хворобу серця - Автореферат

В Україні залишаються незясованими ефективність та безпека фармакотерапії статинами атеросклерозу в залежності від віку, статі, спадковості, клінічних варіантів дисліпідемій та факторів ризику несприятливого способу життя (Волков В.И., 2003; Нетяженко В.З., Барна О.М., 2003). Оптимізація гіполіпідемічної терапії може досягатися трьома шляхами: збільшенням доз статинів, що може супроводжуватися ризиком їх токсичності; використанням нових препаратів цієї групи, але це підвищує економічні витрати пацієнтів (Амосова Е.Н., 2002; Білоусов Ю.Б., Грацианский Н.А., Бекетов А.А., 2002; Дзяк Г. і співав., 2005) і, нарешті, застосуванням комплексної фармакотерапії препаратами із різними механізмами дії. У хворих з дисліпідеміями при ішемічній хворобі серця та її поєднанні з гіпертонічною хворобою провести порівняльну оцінку ліпідкорегуючої терапії - ловастатином або текомом та встановити можливість підвищення гіполіпідемічної ефективності ловастатину при сумісному застосуванні з текомом і триві плюс на тлі комплексної базисної фармакотерапії. Оцінити клінічну ефективність та безпеку фармакотерапії ловастатином (на тлі базисної терапії) у хворих з гіперліпідеміями при ішемічній хворобі серця, в залежності від строків спостереження, статі, від категорій факторів ризику та клінічних варіантів дисліпідемій. Оцінити клінічну та гіполіпідемічну ефективність і безпеку фармакотерапії текомом в порівнянні з ловастатином, дослідити вплив текома на ліпопероксидацію та жирно-кислотний спектр крові у пацієнтів з ішемічною хворобою серця.Критерії виключення з дослідження: пацієнти із захворюваннями, що викликають вторинні дисліпідемії, а саме - цукровий діабет, гіпотиреоз, нефротичний синдром, холестаз, медикаментозні ГЛП; хронічний алкоголізм; хворі із порушеннями серцевої діяльності (серцевою недостатністю ІІБ-III стадій); хворі з патологічними змінами в аналізах крові або сечі; хворі за віком старші за 70 років. Першу групу склали 52 хворих, що отримували на тлі комплексної базисної терапії ловастатин, в тому числі 24 хворих, які повторно обстежувалися через 10-12 тижнів. Другу групу - 52 хворих, що отримували, для порівняльної характеристики з першою, три варіанти терапії: теком, ловастатин сумісно з текомом та ловастатин сумісно з текомом та триві плюс; з них було сформовано третю групу при згоді хворих на фармакокінетичні дослідження ловастатину-КМП (15 осіб). Четверту групу порівняння - було створено з тих хворих, що мали веріфіковані діагнози ІХС та ГХ, але у них були відсутні порушення ліпідів крові, та вони були виключені з протоколу лікування (51 особа). Клінічні особливості хворих другої групи, що отримували сумісну терапію з текомом: до неї увійшли 52 хворих, серед них 23 чоловіки та 29 жінок (середній вік 56,2±1,4 роки), ІХС була у 7 (13,46%), поєднання з ГХ у 45 (86,54%).Шеститижнева терапія ловастатином в дозі 20 мг/добу у хворих з ГЛП при пограничному рівні загального ХС крові сприяє досягненню оптимальних цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ вже за 2-3 тижні лікування. При порівнянні ефективності ловастатину у хворих за статтю виявлено, що на тлі більших початкових рівнів ХС у жінок (6,9±0,6 ммоль/л проти 6,3±0,2 ммоль/л у чоловіків) після лікування спостерігається недостатня позитивна динаміка: цільові рівні ХС та ХС-ЛПНЩ не досягалися, приріст ХС-ЛПВЩ не спостерігався, індекс атерогенності не змінювався, ТГ зростали на 22,22% від початкового рівня. Фармакотерапія текомом (в дозі 2,0 г/добу) на тлі базисної терапії у хворих з початковим збільшеним рівнем ХС крові сприяла його зниженню (Р<0,05) на 10,33%, вірогідному зниженню ХС-ЛПНЩ на 19,67% (132,5±8,8 мг/дл), підвищенню рівню фосфоліпідів крові на 23,79% від початкового (Р<0,05) та зменшенню індексу атерогенності (Р<0,001), та зменшенню індексу ХС/ФЛ (Р<0,001) 26,51%; з одночасним покращенням спектру ЖК сироватки крові за рахунок приросту ненасичених ЖК майже в 1,5-2,0 рази: спостерігався приріст триєнових, тетра-, пента-, та гексаєнових молекулярних типів фосфатидилхиліну сироватки крові від 74,25 до 104,66% (Р<0,001) проти початкового рівня. 5.Призначення трьох препаратів з різними механізмами дії (ловастатин 20 мг, теком 2,0 г, триві плюс 1 драже на добу) дозволяє отримати кращі результати проти їх окремого застосування: зниження рівнів ХС - на 22,5% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ - на 33,26% (Р<0,01), ХС-ЛПДНЩ - на 35,29% (Р<0,05), ЛПНЩ - на 15,33%, ТГ - на 34,92% (Р<0,05), приріст ХС-ЛПВЩ - на 42,71% (Р<0,01), зменшення індексу атерогенності в 2,21 рази (Р<0,001) по відношенню до початкових рівнів. Фармакокінетичними дослідженнями ловастатину-КМП на тлі комплексної терапії з текомом та триві плюс встановлено індивідуальні розбіжності фармакокінетичних кривих; зниження концентрації препарату в крові через 12 год після одноразового прийому його ввечері визначає доцільність рекомендувати оптимальний дворазовий режим дозування для підтримки постійної добової концентрації препарату, особливо при необхідності збільшувати дозу.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В дисертації наведено нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні шляхів раціональної фармакотерапії дисліпідемій при ішемічній хворобі серця та при її поєднанні з гіпертонічною хворобою ловастатином, а саме підвищенням його ефективності та безпеки додатковим призначенням препарату омега-3 жирних кислот - текому (епадолу) і антиоксидантним комплексом триві плюс.

1. Шеститижнева терапія ловастатином в дозі 20 мг/добу у хворих з ГЛП при пограничному рівні загального ХС крові сприяє досягненню оптимальних цільових рівнів для ХС та ХС-ЛПНЩ вже за 2-3 тижні лікування. У хворих з початковим високим рівнем ХС така терапія в дозі 40 мг/добу через 2-3 тижні дозволяла досягти його пограничного рівня, але цільовий рівень для ХС-ЛПНЩ менше 100 мг/дл не досягався (135,7±15,4 мг/дл) через 6 тижнів терапії. Ловастатин був ефективним при всіх трьох клінічних типах дисліпідемій, але кращий результат отримано при ізольованій полігенній набутій гіперхолестеринемії. При порівнянні ефективності ловастатину у хворих за статтю виявлено, що на тлі більших початкових рівнів ХС у жінок (6,9±0,6 ммоль/л проти 6,3±0,2 ммоль/л у чоловіків) після лікування спостерігається недостатня позитивна динаміка: цільові рівні ХС та ХС-ЛПНЩ не досягалися, приріст ХС-ЛПВЩ не спостерігався, індекс атерогенності не змінювався, ТГ зростали на 22,22% від початкового рівня.

2. У досліджених хворих зберігається не корегована артеріальна гіпертензія (70,45% хворих в групі ловастатину), паління (50,0% при лікуванні ловастатином та 32,69% в групі при терапії текомом), значна частота надлишкової маси тіла (у 84,62% та 79,75% хворих відповідно), відсутність цілеспрямованої корекції дієтичних звичок, вживання алкоголю. Збереження цих факторів ризику знижує ефективність фармакотерапії: у курців ймовірну позитивну динаміку при лікуванні ловастатином отримано лише для ЛПНЩ та ТГ, в той час як у осіб, що не палять, спостерігалось ймовірне зниження рівнів ХС, ХС-ЛПНЩ, ЛПНЩ та індексу атерогенності від початкового рівня. Не отримано ймовірної динаміки ліпідів крові у хворих з надлишковою масою тіла більше 130% від належної.

3. Фармакотерапія текомом (в дозі 2,0 г/добу) на тлі базисної терапії у хворих з початковим збільшеним рівнем ХС крові сприяла його зниженню (Р<0,05) на 10,33%, вірогідному зниженню ХС-ЛПНЩ на 19,67% (132,5±8,8 мг/дл), підвищенню рівню фосфоліпідів крові на 23,79% від початкового (Р<0,05) та зменшенню індексу атерогенності (Р<0,001), та зменшенню індексу ХС/ФЛ (Р<0,001) 26,51%; з одночасним покращенням спектру ЖК сироватки крові за рахунок приросту ненасичених ЖК майже в 1,5-2,0 рази: спостерігався приріст триєнових, тетра-, пента-, та гексаєнових молекулярних типів фосфатидилхиліну сироватки крові від 74,25 до 104,66% (Р<0,001) проти початкового рівня.

4. Сумісне застосування двох препаратів - ловастатину з текомом, супроводжувалося більшим, ніж терапія текомом, гіполіпідемічним ефектом - вірогідним зниженням ХС на 25,09% від початкового, ХС-ЛПНЩ на 36,18%, але призводила до несприятливої динаміки ліпопероксидації: зростав вміст первинних (гідропероксидів) та вірогідно збільшувалися рівні вторинних (МДА, СПО) продуктів ПОЛ і індексу окислення МДА/ФЛ.

5.Призначення трьох препаратів з різними механізмами дії (ловастатин 20 мг, теком 2,0 г, триві плюс 1 драже на добу) дозволяє отримати кращі результати проти їх окремого застосування: зниження рівнів ХС - на 22,5% (Р<0,01), ХС-ЛПНЩ - на 33,26% (Р<0,01), ХС-ЛПДНЩ - на 35,29% (Р<0,05), ЛПНЩ - на 15,33%, ТГ - на 34,92% (Р<0,05), приріст ХС-ЛПВЩ - на 42,71% (Р<0,01), зменшення індексу атерогенності в 2,21 рази (Р<0,001) по відношенню до початкових рівнів. Позитивний вплив цього комплексу знаходить підтвердження в динаміці параметрів ліпопероксидації: зниження вмісту МДА - на 28,88% (Р<0,05), індексу окислення МДА/ФЛ - на 31,06% (Р<0,05), СПО - на 33,87% (Р<0,05), зниження індексу ХС/ФЛ до рівнів групи порівняння у хворих без ГХС (0,810±0,06 проти 0,736±0,04).

6. Фармакокінетичними дослідженнями ловастатину-КМП на тлі комплексної терапії з текомом та триві плюс встановлено індивідуальні розбіжності фармакокінетичних кривих; зниження концентрації препарату в крові через 12 год після одноразового прийому його ввечері визначає доцільність рекомендувати оптимальний дворазовий режим дозування для підтримки постійної добової концентрації препарату, особливо при необхідності збільшувати дозу.

7. Попередня фармакотерапія ІХС проводилася на тлі недостатньої корекції етіологічних чинників атеросклерозу: призначення статинів відмічено в анамнезі лише у 5,9% хворих, епізодично, під час стаціонарного лікування. Припинення фармакотерапії ловастатином (тобто відсутність у пацієнтів прихильності до лікування) на декілька тижнів призводило до розвитку синдрому «перехресту» - збільшенню ліпідних показників крові. Більш жорсткий двотижневий дизайн контролю біохімічної ефективності фармакотерапії сприяв кращим результатам лікування.

Рекомендації: 1. Для лікування гіперхолестеринемії пограничного рівня достатньо призначати 20 мг ловастатину одноразово ввечері, при високих цифрах гіперхолестеринемії необхідно збільшити дозу до 40 мг та розподілити її на два прийоми - вранці і ввечері для підтримки постійної діючої концентрації препарату протягом доби.

2. При наявності протипоказань до ловастатину альтернативним варіантом є призначення препарату ненасичених жирних кислот (текому, епадолу) в дозі до 2,0 г/добу. Для запобігання розвитку оксидативного стресу на тлі додаткового введення ?-3 жирних кислот як субстратів окислення необхідний періодичний контроль ліпопероксидації крові (з інтервалами через 3-4 тижні); слід обмежувати призначення текому у хворих з гіперліпідеміями, які належать до груп ризику - обтяжені палінням, в звязку з тим, що у курців спостерігається максимальний приріст МДА, індексу окислення фосфоліпідів (МДА/ФЛ) та рівнів гідропероксидів.

3. Необхідний ретельний довготривалий моніторинг метаболічного ліпідного стану у жінок, у осіб з надлишковою масою тіла та пограничною гіперхолестеринемією; слід рекомендувати статини як необхідний засіб профілактики і лікування у жінок з ІХС в поєднанні з ГХ в період менопаузи. Тривале призначення ловастатину вимагає контролю рівнів лужної фосфатази крові, як додаткового маркера впливу на ферменти печінки, а також фармакокінетичного контролю його концентрацій в крові для більш адекватного розподілу добової дози.

4. Оптимальним варіантом патогенетичної терапії необхідно вважати призначення трьох препаратів (ловастатин 20 мг, теком 2,0, триві плюс 1 драже на добу), завдяки чому досягається максимальний гіполіпідемічний ефект (зниження атерогенних фракцій ХС та ХС-ЛПНЩ на 20-30% від початкового рівня), та одночасно компенсується оксидативний стрес, обумовлений додатковим призначенням поліненасичених жирних кислот.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яковлева О.А., Марченко К.Г., Жамба А.О. Противоречивые эффекты модифицированных липопротеидов - защита или агрессия? (обзор литературы) // Укр. мед. альманах.- 1999.- Т.1, № 2.- С. 186-192. (Здобувачем особисто проведено літературний пошук, аналіз літературних джерел, підготовлено матеріал до друку).

2. Яковлєва О.О., Сєркова В.К., Марченко К.Г. Гіполіпідемічна ефективність вітчизняного препарату «ЛОВАСТАТИН-КМП» при шеститижневій терапії // Фармацевтичн. журн.- 2000.- № 2.- С. 91-97. (Безпосередньо здобувачем виконані клінічні дослідження, підготовлено матеріал до друку).

3. Марченко К.Г. Контроль фармакокинетического взаимодействия статинов - залог эффективной и безопасной гиполипидемической терапии (обзор литературы) // Укр. мед. альманах.- 2000.- Т. 3, № 6.- С. 133-137.

4. Марченко К.Г. Антиоксидантна ефективність ловастатина-КМП і текому у хворих з гіперліпідеміями // Фармацевтичн. журн.- 2001.- № 3.- С. 95-99.

5. Яковлєва О.О., Марченко К.Г., Сєркова В.К. Комбінована потрійна терапія гіперліпідемій ловастатином-КМП, текомом та триві плюс як відображення тактики множинної метаболічної корекції атеросклерозу // Фармацевтичн. журн.- 2002.- № 3.- С. 97-104. (Здобувачем особисто проведені клінічні дослідження, аналіз результатів та підготовлено матеріал до друку).

6. Марченко К.Г. Недостатня увага факторам ризику в програмах лікування коронарного атеросклеороза у хворих з гіперліпідеміями // V Міжнародний конгрес з інтегративної антропології.- Вінниця, 2004.- № 2.- С. 183-187.

7. Деклараційний патент на винахід № (11) 57213А, Україна, (51) МПК 7А 61 К31/00. Спосіб лікування гіперліпідемій / Марченко К.Г., Сєркова В.К., Яковлєва О.О. Заявлено 11.02.2002; Опубл. 16.06.2003 // Бюл. № 6.- 3с. (Безпосередньо здобувачем проведено клініко-біохімічний аналіз, дана оцінка ефективності фармакотерапії трьома препаратами, підготовлено заяву на винахід)

8. Марченко К.Г. Антиоксидантная эффективность текома у больных с гиперлипидемиями // Матер. научн. тр. республ. научн.-практ. конф. «Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни». - Харьков, 2001.- С. 82-83.

9. Марченко К.Г., Серкова В.К., Яковлева О.А. Динамика липидограмм крови при трехнедельной терапии текомом // Матер. 2-ої наук.-практ. конф. з міжнародною участю «Прискорене старіння та шляхи його профілактики». - Одеса, 2001. - С. 204-205.

10. Марченко К.Г., Сєркова В.К., Яковлєва О.О. Ефективність комбінованої подвійної та потрійної терапії гіперліпідемій при ішемічній хворобі серця // Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю «Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці». - Вінниця, 2002. - С. 185-186.

11. Яковлева О.А., Марченко К.Г., Серкова В.К. Фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие ловастатина-КМП с текомом и три-ви плюс при гиперлипидемиях // Тез. докл. ІХ российскогого национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2002.- С. 534.

12. Марченко К.Г. Тройная гиполипидемическая терапия как оптимальный вариант лечения // Сб. матер. научн.-практ. конф. «Медицина будущего». - Краснодар-Сочи, 2002.- С. 59.

13. Марченко К.Г., Пентюк А.А., Ильченко А.В. Особенности индивидуальной фармакокинетики ловастатина // Матер. Всеукраїнської наук.-практ. конф. з міжнародною участю «Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів». - Вінниця, 2003.- С. 142 - 143.

14. Марченко К.Г. Програми лікування атеросклерозу не охоплюють факторів ризику // Матер. науково-практичн. конф. з міжнародною участю «Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб. - Вінниця, 2004.- С. 18-19.

15. Серкова В.К., Марченко К.Г., Пентюк А.А., Ильченко А.В. Фармакокинетические кривые ловастатина-КМП у больных с гиперлипидемиями при ишемической болезни сердца // Мат. наук.-практ. конф., присвяченої 80-річчю від дня народження чл.-кор. АМН СРСР , проф. Грицюка О.Й. і 25-річчю Київського міського центру кардіології і ревматології «Актуальні питання кардіології і ревматології». - Київ, 2003.

16. Марченко К.Г. Фактори ризику у хворих з гіперліпідеміями обмежують ефективність фармакотерапії // Наук.-практ. конф. «Метаболічний синдром» - вектор зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань. - Одеса, 2004.- С.54-56.

Размещено на .ru