Исследование и сравнение терапевтической эффективности вальпроата и лития в лечении больных с биполярным расстройством 1-го типа с маниакальными и смешанными эпизодами. Редукция симптоматики и побочные эффекты в процессе терапии вальпроатом и литием.
При низкой оригинальности работы "Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Число респондеров (50% редукция симптоматики по шкале YMRS) к 21-му дню в группе лития составило 51,7% (30 больных), в группе вальпроата - 56,7% (34 пациента), p=0,59. Редукция симптоматики в среднем составила-11,6 балла при терапии литием и 12,3 балла при терапии вальпроатом. К 84-му дню количество респондеров в группе лития достигло 85% (51 больной), а в группе вальпроата - 90,3% (56), р=0,37, а редукция по шкале YMRS в среднем была-19,4 балла на терапии литием и-19,6 балла на терапии вальпроатом. Изменение показателей шкалы MADRS на 21-й и 84-й дни в среднем составило-1,4 (p=0,08) и-2,2 балла (p=0,001) для группы лития и-1,6 (p=0,002) и-1,4 балла (p=0,019) для группы вальпроата. The number of responders (50% reduction in YMRS scores) was 51,7% (30 patients) in lithium group and 56,7% (34 patients) in valproate group by the 21st day (p=0,59).The mean reduction in YMRS scores was 11,6 in patients treated with lithium and 12,3 in patients treated with valproate.Общая тяжесть МС, оцениваемая по 7-балльной шкале CGI-BP, до начала лечения составляла 4,4±0,5 балла в группе вальпроата и 4,4±0,9 в группе лития. К Д21 тяжесть мании уменьшилась в среднем до 2,7±0,9 балла в группе вальпроата и до 2,9±1,1 балла в группе лития. До начала лечения общий балл YMRS составлял 23,0±3,3 в группе вальпроата и 23,4±4,3 в группе лития. На последнем визите (LOCF) общий балл YMRS снизился до 4,5±5,9 в группе вальпроата и до 5,2±5,4 балла в группе лития. При оценке эффективности по шкале CGI-BP для симптомов мании средняя оценка тяжести состояния на исходном визите Д0 составляла 4,4±0,5 балла для вальпроата и 4,4±0,6 для группы лития, тогда как через 6 мес терапии на визите Д84 - 1,4±0,6 и 1,4±0,6 балла соответственно МС (табл.
Вывод
Общая тяжесть МС, оцениваемая по 7-балльной шкале CGI-BP, до начала лечения составляла 4,4±0,5 балла в группе вальпроата и 4,4±0,9 в группе лития. К Д21 тяжесть мании уменьшилась в среднем до 2,7±0,9 балла в группе вальпроата и до 2,9±1,1 балла в группе лития. В конечной точке эти результаты были 1,7±0,9 и 1,8±0,9 соответственно (LOCF анализ).
Как указывалось выше, первичным показателем при оценке эффективности было изменение общего балла по шкале YMRS. Общий балл YMRS последовательно уменьшался в обеих терапевтических группах в течение всего исследования (рис. 1). До начала лечения общий балл YMRS составлял 23,0±3,3 в группе вальпроата и 23,4±4,3 в группе лития. На последнем визите (LOCF) общий балл YMRS снизился до 4,5±5,9 в группе вальпроата и до 5,2±5,4 балла в группе лития.
В среднем изменение общего балла YMRS к Д84 было -17,9±6,6 в группе вальпроата и -17,9±7,7 в группе лития.
К 21-му дню лечения респондерами были признаны 34 (56,7%) пациента в группе вальпроата и 30 (51,7%) — в группе лития (р=0,59) (рис. 2). К концу 12-недельного периода лечения (Д84 или LOCF) количество респондеров было 56 (90,3%) и 51 (85,0%) соответственно (р=0,31). Среднее время 30% редукции симптоматики по YMRS в группе вальпроата составило 22,4±2,2 дня и 25,5±3,1 дня в группе лития (р=0,68). 50% снижение общего балла YMRS в группе вальпроата наступало в среднем через 37,1±3,4 дня, в группе лития — через 42,8±4,0 дня (р=0,3).
Динамика общего балла по шкале MADRS являлась вторичной переменной эффективнtrial До начала лечения средняя тяжесть депрессии была 2,9±2,4 балла в группе вальtrialа и 3,4±2,9 балла в группе лития. Низкий балл до начала исследования свидетельствует о том, что пациенты не страдали депрессией, и большинство баллов по шкале MADRS было основано на оценке такого симптома, как «укорочение сна». На визите Д21 trialение общего балла MADRS относительно исходного уровня было
Рис. 1. Изменение общего балла по шкале YMRS (ось ординат) в процессе терапии вальпроатом (светлые столбцы) и литием (темные столбцы); по оси абсцисс — дни обследования.
Рис. 2. Число респондеров (%) на 21-й и 84-й дни терапии вальпроатом (светлые столбцы) и литием (темные столбцы).
-1,6±3,7 в группе вальпроата (р=0,002) и -1,4±3,8 в группе лития (р=0,008), на визите Д84 или на последнем визите LOCF изменение баллов составило -1,4±4,5 (р=0,019) и -2,2±3,2 (р=0,001) соответственно. Иными словами, применение обоих препаратов не сопровождалось появлением депрессивной симптоматики, что выгодно отличает их от нейролептической терапии.
При оценке эффективности по шкале CGI-BP для симптомов мании средняя оценка тяжести состояния на исходном визите Д0 составляла 4,4±0,5 балла для вальпроата и 4,4±0,6 для группы лития, тогда как через 6 мес терапии на визите Д84 — 1,4±0,6 и 1,4±0,6 балла соответственно МС (табл. 4). В начале исследования 25 (41%) больных в группе вальпроата и 21 (35%) больной в группе
Таблица 4. Тяжесть биполярного расстройства по шкале CGI-BP, баллы
Показатель Тяжесть по шкале CGI-BP в разные дни
Д0 Д21 Д84
Тяжесть по шкале CGI-BP симптомов депрессии Д0
Д21 Д84
Изменение состояния пациентов по сравнению с предыдущим визитом (CGI-BP)
Д5 (p<0,001) Д21 (p<0,001)
Д84 (p<0,001)
Больные, лечившиеся вальпроатом
4,4±0,5 2,7±0,9 1,4±0,6
1,0±0,0 1,1±0,4 1,1±0,3
3,3±0,6 2,6±0,9
2,8±1,3
Больные, лечившиеся литием
4,4±0,6 2,8±1,1 1,6±0,9
1,1±0,2 1,1±0,6 1,0±0,3
3,3±0,8 2,8±1,0
2,7±1,2
50 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 11, 2009
ЛЕЧЕНИЕ МАНИАКАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Таблица 5. Тяжесть биполярного расстройства после лечения
лития имели оценку «сильно выраженное психическое нарушение», а 1 (1,6%) и 2 (3,3%) больных — «тяжелое психическое нарушение».
К окончанию курса терапии (табл. 5) не было ни одного больного с «тяжелыми психическими нарушениями», а «сильно выраженное психическое нарушение» отмечалось только у 1 (1,6%) больного в группе вальпроата МС.
Таким образом, исследовавшиеся препараты были вполне сопоставимы по эффективности.
Безопасность. У 10 (15,6%) пациентов в группе вальпроата и 13 (21,3%) пациентов в группе лития были выявлены побочные эффекты (р=0,49). Среди них преобладали тремор (при лечении вальпроатом — у 1 больного и литием — у 3), тошнота (при терапии вальпроатом — у 3 пациентов и литием — у 2), сухость во рту (при лечении вальпроатом — у 1 пациента и литием — у 5). По одному пациенту в каждой из терапевтических групп были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями.
Единственным идентифицированным побочным эффектом в лабораторных показателях являлось повышение печеночных трансаминаз при лечении вальпроатом. Среднее увеличение массы тела относительно исходного уровня в группе больных, леченных вальпроатом, составило 1,2±2,7 кг (р=0,001), а в группе леченных литием — 0,7±3,9 кг (р=0,19). Клинически значимых изменений параметров ЭКГ обнаружено не было.
Обсуждение
В проведенном исследовании маниакальная симптоматика одинаково быстро купировалась при применении вальпроата и лития. Уже к 21-му дню терапии число респондеров в обеих группах превысило 50%, а к последнему визиту их количество достигло 90%, что позволяет сделать вывод о силе и терапевтической эквивалентности двух препаратов по критерию эффективности. Однако по-скольку в настоящей работе отсутствовал плацебо-контроль, то сложно определить, в какой степени редукция симптомов МС связана непосредственно с эффектом препаратов, а в какой — со спонтанным улучшением или плацебо-эффектом. По темпу редукции маниакальной симптоматики вальпроат был близок к литию и его эффект развивался постепенно, в полной мере проявляясь только к 3-й неделе терапии. Однако такой темп купирования МС сопоставим с теми исследованиями, где препараты сравнивались с плацебо. Например, в трехнедельном рандомизированном исследовании вальпроата, лития и плацебо при МС [10] респондеры распределялись следую-
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 11, 2009 щим образом: 25% в группе плацебо; 48% при применении вальпроата и 40% лития. В одном из последних плацебо-контролируемых исследований с использованием вальпроата [14] были получены сходные данные: плацебо — 34%, вальпроат — 48%. Эти результаты сопоставимы с данными двойных слепых сравнительных исследований [13, 30].
Лечение обоими нормотимиками хорошо переносилось пациентами. Несмотря на высокий уровень выбывания в каждой терапевтической группе (18 и 16%), большинство пациентов, по-видимому, выбыли по причине недостаточной комплаентности вследствие своего состояния, а не изза побочного эффекта лекарственного средства. При этом по одному пациенту в каждой группе выбыло по причине нежелательных явлений и 1 пациент в группе вальпроата выбыл изза недостаточной эффективности. Частота зарегистрированных побочных эффектов была одинакова в обеих группах, хотя их спектр отличался: тошнота и сонливость чаще наблюдались при приеме вальпроата, а тремор и ксеростомия — при лечении литием. Нежелательные явления, о которых сообщалось в этом исследовании, в целом соответствовали профилю безопасности лития и вальпроата. Умеренное увеличение массы тела было характерно для обеих групп, хотя статически значимого уровня достигло только в группе вальпроата.
Известно, что больные БАР более чувствительны к развитию нейролептических экстрапирамидных побочных эффектов. Вызванная длительным применением классических нейролептиков хроническая экстрапира-мидная симптоматика у больных БАР подчас является основной причиной их инвалидизации [6]. В этом отношении нормотимики показали лучшую переносимость, чем даже такие атипичные антипсихотики, как оланзапин и кветиапин [9, 27], и могут быть препаратами выбора у пациентов, например с метаболическими и эндокринными нарушениями.
Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что эффективность вальпроата при терапии МС, по крайней мере, не уступает известному антиманиа-кальному действию солей лития, которые являются основным средством лечения БАР на протяжении ряда десятилетий, и поэтому, по нашему мнению, вальпроаты могут служить препаратами первого выбора для купирования МС у больных БАР.
Важно, что препарат не вызывал инверсии фазы и даже какого-либо усиления депрессивной симптоматики, а его доказанные противорецидивные свойства [2, 5, 12] позволяют врачу сразу плавно перейти к проведению длительной профилактической терапии. Имеющийся арсенал
51
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
нормотимических средств, вошедших в современные клинические рекомендации по терапии БАР, позволяет осуществлять более индивидуализированный подбор терапии при МС с учетом особенностей их клинических про-явлений, сопутствующей соматической патологии и особенностей переносимости конкретного препарата.
Список литературы
1. Вартанян М.Е. Опыт лечения состояний возбуждения углекислым литием. Журн невропатол и психиат 1959; 59: 5: 581—586.
2. Кузавкова М.В. Клинико-фармакокинетический прогноз эффективности нормотимиков при вторичной профилактике фазнопротекающих эндогенных психозов: Дис. ... канд. мед. наук. М 2001.
3. Мосолов С.Н. Дифференцированная терапия маниакальных, маниакально-бредовых и маниакально-гебефренных состояний при эндогенных психозах: Дис. ... канд. мед. наук. M 1983; 1: 239.
4. Мосолов С.Н. Обрыв континуального течения аффективных колебаний с помощью карбамазепина и вальпроата натрия у резистентных лечению солями лития больных эндогенными психозами. Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий. М 1986; 75—80.
5. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Профилактическое применение антиконвульсантов при фазнопротекающих эндогенных психозах (сравнительное изучение карбамазепина, вальпроата натрия и солей лития). В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна, С.Н. Мосолова. Ст-Петербург: МИА 1994; 72—128.
7. Нуллер Ю.Л., Рабинович М.М. Сравнительная оценка действия углекислого лития, галоперидола и препарата IB-503 при лечении маниакальных состояний. Журн невропатол и психиат 1971; 71: 12: 1857— 1865.
8. Смулевич А.Б., Завидовская Г.И., Игонин А.Л. и др. Применение солей лития для лечения и профилактики аффективных психозов. Журн невропатол и психиат 1959; 59: 5: 581—586.
9. Berk M., Ichim L., Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 339—343.
10. Bowden C., Brugger A., Swann A. et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The depakote Mania Study Group. Jama 1994; 271: 918—924.
11. Bowden C. Key treatment studies of lithium in manic-depressive illness: efficacy and side effects. J Clin Psychiat 1998; 59: Suppl 6: 13—19, 20 (discussion).
12. Bowden C., Calabrese J., Gyulai L., Wassef A. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Jama 2000; 271: 918—924.
13. Bowden C., Grunze H., Mullen J. et al. A randomized, double-mind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiat 2005; 66: 111—121.
14. Bowden C., Swann A., Calabrese J. et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiat 2006; 67: 1501—1510.
15. Calabrese J., Woyshville M. Lithium Therapy: limitations and alternatives in the treatment of bipolar disorders. Ann Clin Psychit 1995; 7: 103—112.
16. Freeman T., Clothier J., Pazzaglia P. et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiat 1992; 149: 108—111.
17. Goodwin G. Evidence —based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17: 149—173, discussion 147.
18. Grunze H., Kasper S., Goodwin G. et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part II: Treatment of Mania. World J Biol Psychiat 2003; 4: 5—13.
19. Hirschfeld R., Calabrese J., Weiismann M. Lifetime prevalence of bipolar I and II disorders in the United States (abstract). Presented at the 155th American Psychiatric Association Annual Meeting. USA, Philadelphia, PA, May 18—23, 2002.
20. Lambert P., Carraz G., Borselli S., Carbel S. Action neuropsychotrope d un nouvel antiepileptique: le Depamide. Ann Med Psychol (Paris) 1966; 124: 707—710.
21. Montgomery S., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiat 1979; 134: 382—389.
22. Pope H., MCELROY S., Keck P., Hudson J. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychit 1991; 48: 62—68.
23. Schou M. Normothymics, «mood-normalizers». Are lithium and imipramine drugs specific for affective disorders? Br J Psychiat 1963; 109: 10: 803—809.
24. Spearing M., Post R., Leverich G. et al. Modification of the Clinical Global Impressions (CGI) Scale for use in bipolar illness (BP): the CGI-BP. Psychiat Res 1997; 73: 159—171.
25. Suppes T., Dennehy E., Swann A. et al. Report of Texas Consensus Conferens Panel on medication treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 288—299.
26. Swann A. Prediction of treatment response in acute mania: controlled clini-caltrials with divalproex. Encephale 2001; 27: Suppl 3: 277—279.
27. Tohen M., Baker R., Altshuler L. et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania. Am J Psychiat 2002; 159: 1011—1017.
28. Yatham L., Kennedy S., ODONNOVAN C. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Dis 2006; 8: 721—739.
29. Young R., Biggs J., Ziegler V., Meyer D. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. Br J Psychiat 1978; 133: 429—435.
30. Zajecka J., Weisler R., Sachs G. et al. A comparison of the efficacy? Safety? And tolerability of divalproex sodium and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 1148—1155.
52 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 11, 2009
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
