Особливості варіабельності серцевого ритму у процесі формування антрациклінової кардіоміопатії - Автореферат

Небезпека антрациклінових ушкоджень серця полягає не тільки у високій частоті їхнього розвитку, а й у складнощах діагностики, тривалому латентному перебігу, можливості виникнення не тільки у період проведення, а й через багато років після завершення протипухлинної терапії (Chanan-Khan Крім того, терапія антрациклінами може також супроводжуватися виникненням важких шлуночкових аритмій (Mladosievivcova B., 2001) і раптовою смертю (Tsuda N. et al, 2000), одним із найбільш імовірних пускових факторів і механізмів розвитку яких також є порушення варіабельності серцевого ритму (ВСР). На підставі вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму під впливом різних кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків розробити способи ранньої діагностики й профілактики ушкоджень серця цими цитостатиками для зниження частоти й тяжкості кардіотоксичних ускладнень. Проаналізувати взаємозвязок варіабельності серцевого ритму з порушеннями процесу реполяризації міокарда в пацієнтів, що приймають антрацикліни. Визначити вплив триметазидіну на варіабельність серцевого ритму, біоелектричну активність міокарда й функціональний стан лівого шлуночка та розробити на підставі цього метод профілактики антрациклінового ушкодження серця.Під доглядом перебували 110 пацієнтів (з них 44 чоловіка) у віці 25,8±3,5 років, які приймали антрацикліновий антибіотик доксорубіцин (адриабластин, фірма “PHARMACIA”, Італія та доксорубіцин-КМП, фірма КИЇВМЕДПРЕПАРАТ, Україна) з приводу онкогематологічних захворювань. Для дослідження були відібрані молоді пацієнти, які не мали патології серцево-судинної системи в анамнезі, що входять до групи стандартного ризику й перебувають у стані ремісії щодо основного захворювання не менше 2 міс (у середньому 14,5±8,7 міс). При аналізі змін сегмента ST визначали кількість епізодів його депресії за добу, тривалість одного епізоду та їхню сумарну тривалість, амплітуду депресії, порогову ЧСС на початку цього епізоду. Пацієнти були обстежені двічі: до початку терапії триметазидіном (кумулятивна доза антрацикліну в 1-й групі - 742,7±198,3 мг/м2, в 2-й - 770,6±218,9 мг/м2) і через 3 місяці (кумулятивна доза антрацикліну в 1-й групі - 1198,8±96,9 мг/м2, в 2-й - 1154,0±121,7мг/м2). Аналіз результатів добового моніторування ЕКГ показав, що на 1-й стадії у 71 (74%) пацієнта на тлі тахікардії, що виникала при мінімальному фізичному навантаженні (ходіння по коридору в повільному темпі на відстань до 50 м) спостерігалися зміни біоелектричної активності міокарда, що проявлялися діагностично значущою безбольовою депресією сегмента ST, причиною якої могли бути порушення коронарного кровообігу, метаболічні зміни міокарда і/або підвищення тонусу симпатичної нервової системи, обумовлені токсичною дією антрациклінів.У дисертаційній роботі представлені результати вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму залежно від кумулятивної дози антрациклінів, які показали, що зміна вегетативного статусу є раннім маркером кардіотоксичної дії цих цитостатиків. У пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики, спостерігається зниження ВСР, збільшення симпатичного і зниження парасимпатичного тонусу вегетативної нервової системи. У частини (58,5%) пацієнтів, що прийняли антрацикліни в дозі 550-1000 мг/м2, спостерігається відновлення параметрів ВСР. Антрациклінові антибіотики порушують біоелектричні процеси в міокарді, що виявляється у розвитку безбольової депресії сегмента ST (у 74% пацієнтів), вияви якої достовірно корелюють зі ступенем зниження ВСР, активації симпатичної і пригніченням парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи (між середньою тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і SDNN - r=-0,77, p=0,015, LF/HF - r=0,87, p=0,01). При кумулятивній дозі 550-1000 мг/м2 у частини (39,4%) пацієнтів спостерігається і нормалізація параметрів ВСР, і зменшення виявленості порушень процесів реполяризації міокарда.

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі представлені результати вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму залежно від кумулятивної дози антрациклінів, які показали, що зміна вегетативного статусу є раннім маркером кардіотоксичної дії цих цитостатиків. Проаналізовано взаємозвязок ВСР із параметрами функціонального стану лівого шлуночка й біоелектричною активністю міокарда, на підставі чого розроблений спосіб ранньої діагностики антрациклінового ушкодження серця, а також його профілактики з використанням кардіопротектора триметазидіну.

1. У пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики, спостерігається зниження ВСР, збільшення симпатичного і зниження парасимпатичного тонусу вегетативної нервової системи. Найбільш виявлені патологічні зміни ВСР спостерігаються при кумулятивній дозі менше 550 мг/м2 (SDNN - 55,6±4,0 мс; LF/HF - 2,32±0,94; у контролі SDNN - 79,8±3,6 мс; LF/HF - 1,36±0,29, р<0,05) і більше 1000 мг/м2 (SDNN - 40,2±7,7 мс; LF/HF - 3,05±0,86). У частини (58,5%) пацієнтів, що прийняли антрацикліни в дозі 550-1000 мг/м2, спостерігається відновлення параметрів ВСР.

2. Антрациклінові антибіотики порушують біоелектричні процеси в міокарді, що виявляється у розвитку безбольової депресії сегмента ST (у 74% пацієнтів), вияви якої достовірно корелюють зі ступенем зниження ВСР, активації симпатичної і пригніченням парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи (між середньою тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і SDNN - r=-0,77, p=0,015, LF/HF - r=0,87, p=0,01). При кумулятивній дозі 550-1000 мг/м2 у частини (39,4%) пацієнтів спостерігається і нормалізація параметрів ВСР, і зменшення виявленості порушень процесів реполяризації міокарда.

3. При малих (1000 мг/м2) дозах спостерігається подальше збільшення порушень ВСР із появою більш тяжкої діастолічної (рестриктивної) і систолічної дисфункцій ЛШ (у 31,9% хворих).

4. Збереження порушень ВСР при кумулятивних дозах антрациклінів 550-1000 мг/м2 поєднується з появою більш тяжкої діастолічної (рестриктивної) і систолічної дисфункцій ЛШ у 67,3% і 58,2% пацієнтів відповідно, а відновлення нормальних параметрів ВСР у цей період супроводжується уповільненням їхнього розвитку (частота виникнення діастолічної дисфункції ЛШ - 15,4%, систолічної - 10,3%).

5. У пацієнтів, що приймають антрацикліни, триметазидін викликає збільшення ВСР (SDNN спочатку - 48,3±8,9 мс, ч/з 3 міс. - 66,1±6,3 мс, р0,05; без триметазидіну спочатку - 65,1±3,8%, ч/з 3 міс. - 49,2±2,4%, р<0,05), зумовлених токсичною дією цитостатиків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою ранньої діагностики ушкодження серця всім пацієнтами, що приймають антрациклінові антибіотики, необхідно проводити добове моніторування ЕКГ з оцінкою часових (SDNN) і спектральних (TP, LF, HF, LF/HF, LFN, HFN) параметрів ВСР у динаміці, як мінімум, тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м2, 550-1000 мг/м2 і більше 1000 мг/м2. При цьому ознаками кардіотоксичної дії цих цитостатиків слід вважати зниження ВСР, а саме SDNN і TP; підвищення симпатичного (зростання LFN) і зниження парасимпатичного (зниження HFN і зростання відношення LF/HF) тонусу вегетативної нервової системи.

2. У пацієнтів, у яких при кумулятивній дозі антрациклінів 550-1000 мг/м2 не відбувається відновлення нормальних параметрів ВСР (SDNN, TP, LF, HF, LF/HF, LFN, HFN), прогнозується ушкодження серця з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ (Раціоналізаторська пропозиція № 1 від 10 березня 2005 року: „Спосіб ранньої діагностики ушкоджень серця антрацикліновими антибіотиками з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка”).

3. Усім пацієнтам з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ за даними оцінки ВСР необхідно призначати триметазидін у добовій дозі 60 мг за три прийоми протягом, як мінімум, 3-х місяців (Раціоналізаторська пропозиція № 2/05 від 16 травня 2005 року: „Спосіб профілактики ушкоджень серця антрацикліновими антибіотиками з застосуванням триметазидіну”).

4. Критеріями ефективності триметазидіну для пацієнтів, що приймають антрацикліни, слід вважати нормалізацію ВСР, зменшення виявленості порушень процесів реполяризації міокарда за результатами добового моніторування ЕКГ і відсутність порушень систолічної функції ЛШ за даними ЕХОКГ.

1. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Кашанская О.К., Кетинг Е.В., Ватутин Н.Т. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков // Вестник неотложной и восстановит. мед. - 2003.- Т.4, №2. - С.313-315. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи - підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення статті, аналіз літературних джерел).

2. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В.. Взаимосвязь безболевой ишемии миокарда и вариабельности сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Вестник неотложной и восстановит. мед. - 2005.- Т.6, №1. - С.8-11. (Дисертант особисто забезпечив аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення результатів дослідження, аналіз літературних джерел).

3. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И., Ватутин Н.Т. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и функционального состояния левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Запорожский мед. журн. - 2003.- Т.2, №6(21). - С.190-193. (Дисертант особисто забезпечив підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз отриманих даних, їх статистичну обробку, формулювання висновків, оформлення статті).

2. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И., Ватутин Н.Т. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Таврический мед. - биол. вестн. - 2004.- Т.7, №2. - С.60-62. (Дисертант особисто брав участь у відборі хворих, їх клінічному обстеженні, статистичній обробці матеріалу).

3. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., В.В. Риджок. Влияние малых кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков на вариабельность сердечного ритма // Питання експеримент. та клін. мед. / Збірник статей. -Вип.8, Т.2. - Донецьк: ДОНДМУ, 2004. - С.21-25. (Дисертант особисто брав участь у аналізі літературних джерел, клінічному обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, формулюванні висновків).

4. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и безболевую ишемию миокарда у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. - 2005. - Вип. 10, №658. - С.46-51. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи - підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, аналіз літературних джерел, формулювання висновків, оформлення статті).

5. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кириенко Т.С., Кетинг Е.В., Риджок В.В., Салдадзе И.А. Изменение внутрисердечной гемодинамики под влиянием антрациклинов // Вісник Харківського національного університету ім.В.Н. Каразіна. - 2003.- Вип.6, №597. - С.14-20. (Дисертант особисто забезпечив пошук та аналіз літератури, написав розділ по систолічній функції лівого шлуночка).

6. Ватутин Д.Н., Кашанская О.К., Риджок В.В. Глава 6. Диагностика // Коваленко В.Н., Калинкина Н.В., Ватутин Н.Т. Повреждение сердца цитостатиками. - Донецк, 2002. - С.235-299. (Дисертант особисто виконав аналіз літературних джерел, статистичну обробку матеріалу, обстежував хворих).

7. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков // Тез. доп. наук.-практ. симп. “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення”. - Харків, 2003. - Вісн. Харк. нац. універ. ім.В.Н.Каразіна. - 2003. - № 581. - С.40. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи - підбір та повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення тез, аналіз літературних джерел).

8. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Вариабельность сердечного ритма и поздние потенциалы желудочков у пациентов, получающих антрациклины // Матер. Первого Всероссийского съезда аритмологов: Тез. науч. докл. - Москва, 2005. - Анналы аритм. - 2005. - №2. - С.132. (Дисертант особисто забезпечив дослідження варіабельності серцевого ритму у хворих, статистичну обробку фактичного матеріалу).

9. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Матер. Российского Национального Конгресса кардиологов. - Москва, 2005. - Прил. к журн. “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”. - 2005. - Т.4, №4. - С.59. (Дисертант особисто забезпечив відбір хворих та їх обстеження, статистичну обробку фактичного матеріалу, оформлення тез).

10. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклины // Матер. наук.-практ. конф. “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики ”: Тез. наук. доп. - Харків, 2005. - С.21. (Автор забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження з виконанням добового моніторування електрокардіограми, статистичний аналіз, літературне оформлення тез).

11. Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Риджок В.В. Изменение функционального состояния левого желудочка и вариабельность сердечного ритма под влиянием малых кумулятивных доз антрациклинов // Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. молодих вчених і спеціалістів “Від фундаментальних досліджень до медичної практики”: Тез. наук. доп. - Харків, 2005. - С.66. (Автор забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження з виконанням добового моніторування електрокардіограми, літературне оформлення тез).