Особливості порушення ліпопероксидації, антиоксидантного захисту та кисневозалежних процесів при стабільній і прогресуючій стенокардії напруження - Автореферат

Стан антиоксидантного захисту (АОЗ), зокрема ферментативного компонента цієї системи, у хворих на стабільну та проґресуючу стенокардію напруження вивчено недостатньо, на що вказують суперечливі дані одержані різними авторами (П.П. Тому подальше дослідження стану процесів ПОЛ при врахуванні антиоксидантної активності (АОА) дає змогу не тільки зясувати патоґенетичні аспекти ІХС, більш глибоко зрозуміти закономірності перебігу та проґресування стенокардії напруження, але й виробити методи корекції цих змін, поліпшити профілактику та лікування хворих на дану патологію. Однак до цього часу залишається відкритим питанням про патоґенетичну доцільність використання антиоксидантних препаратів при стабільній та проґресуючій стенокардії напруження, що обгрунтовує актуальність наукових досліджень, щодо комплексного вивчення патоґенетичних закономірностей метаболічних процесів при ІХС. Метою дослідження було поліпшення діагностики метаболічних порушень у хворих на стенокардію напруження шляхом вивчення особливостей ліпопероксидації та антиоксидантної активності у поєднанні з продуктами анаеробного обміну з обгрунтування патогенетичної корекції цих зрушень залежно від перебігу і ступеня важкості захворювання. Задачі дослідження: Вивчити вміст продуктів ПОЛ (дієнових конюґатів, малонового диальдегіду) та АОА (супероксиддисмутази, каталази) у хворих на стабільну стенокардію напруження залежно від важкості захворювання.Дослідження показали, що у хворих на стабільну стенокардію, включаючи і доклінічний період (хворі I групи) статистично достовірно (див. таблицю) підвищується концентрація, як первинних (ДК - 38,2±1,9 мкмоль/мл), так і вторинних продуктів ПОЛ (МДА - 151,7±2,6 мкмоль/мл), незалежно від ґенезу ІХС. Так у хворих на стабільну стенокардію ІІ та ІІІ функціональних класів вищі показники активності СОД та каталази (P<0,01), яке може свідчити про високу антиоксидантну активність крові у цих хворих. Але якщо у хворих на стабільну стенокардію І ФК та ІІ ФК відбувається незначне зниження цього показника (К становить 1,88±0,03 та 1,67±0,04 відповідно), то у хворих стабільною стенокардією ІІІ ФК спостерігалося значне зниження К до 1,34±0,03, тобто у 89,8% хворих цієї групи показник становив менше 1,5, що може вказувати на ранні прояви зриву антиоксидантної компенсації та порушення балансу про - та антиоксидантних процесів, хоча активність СОД та Кат залишаються на високих рівнях. Проведені дослідження у хворих на проґресуючу стенокардію (V група) показали, що зміни ліпопероксидації не були такі однотипні, як у практично здорових i хворих на стабільну стенокардію напруження (попередні групи), значно відрізнялися між собою: від низького до надмірно високого рівня (вміст МДА - від 77,4 до 180,9 мкмоль/мл, в середньому - 133,8±6,3 мкмоль/мл, та ДК - від 24,3 до 58,5 мкмоль/мл, в середньому 41,2±4,3 мкмоль/мл). У решти 13 хворих (34,2%), які були віднесені до підгрупи Б, протягом лікування стан не поліпшувався, а залишався бути дуже важким, особливо вираженою утримувалась стенокардія, низькою була фізична активність, зберігалися порушення ритму та провідності, явища недостатності кровообігу (в 10 хворих спостерігалася НК ІІБ ст.), і тільки починаючи з 21-24 доби перебування в стаціонарі та після проведення курсу лікування стан став позитивно покращуватися (нормалізувався обєктивний стан, показники коагулоґрами, зменшилась депресія ST, покращились реполяризаційні процеси).Показники ліпопероксидації, антиоксидантної активності та кисневозалежних процесів, котрі адекватно відображають патоґенетичні зміни в міокарді є важливими діаґностичними критеріями метаболічних зрушень як при стабільній стенокардії напруження, так і при проґресуючій стенокардії. При стабільній стенокардії напруження процеси перекисного окислення ліпідів (дієнові конюгати та малоновий диальдегід) зростають залежно від проґресування захворювання, тоді як рівень антиоксидантного захисту (супероксиддисмутаза і каталаза) є максимальним у хворих на стабільну стенокардію напруження II функціонального класу, з його зниженням, особливо при стабільній стенокардії IV функціонального класу, що може вказувати на незворотність патолоґічних змін і має прогностичне значення. Рівень цієї взаємозалежності (К = СОД/МДА) більше 2,0 свідчить про адекватний рівень антиоксидантного захисту, а зниження менше 1,5 (у хворих на стабільну стенокардію напруження ІІІ та IV функціональних класів) може вказувати на порушення балансу про - та антиоксидантних процесів.

У хворих на стабільну стенокардію напруження відмічалося достовірне підвищення ДК (51,1±1,2 мкмоль/мл, в осіб контрольної групи - 32,1±1,4 мкмоль/мл) і відповідно МДА (179,2±2,5 мкмоль/мл, в контрольній групі - 106,7±1,5 мкмоль/мл). Частота та характер змін вивчених показників ПОЛ у обстежених хворих виявлена не однаковою. Так зміни ДК встановлені у 78,3% обстежених, а МДА у 91,6%. Виявлені також особливості вмісту продуктів ПОЛ у хворих з супутньою артеріальною гіпертензією відповідно (54,7±1,4 та 188,3±2,1 мкмоль/мл), наявністю інфаркту міокарда в анамнезі (46,8±1,1 та 175,2±1.9 мкмоль/мл).

Дослідження показали, що у хворих на стабільну стенокардію, включаючи і доклінічний період (хворі I групи) статистично достовірно (див. таблицю) підвищується концентрація, як первинних (ДК - 38,2±1,9 мкмоль/мл), так і вторинних продуктів ПОЛ (МДА - 151,7±2,6 мкмоль/мл), незалежно від ґенезу ІХС. Причому рівень цих показників залежить від важкості захворювання, періоду, а також клінічних проявів стенокардії. Так при стабільній стенокардії II ФК (49,6±3,8 і 180,6±3,7 мкмоль/мл відповідно) та III ФК (56,7±4,1 і 202,5±4,1 мкмоль/мл відповідно) відмічається високий рівень ПОЛ, особливо за рахунок зростання вмісту МДА.

Для хворих на стабільну стенокардію напруження IV ФК характерна більша розкиданість даних з тенденцією до зростання ДК (57,9±7,2 мкмоль/мл) та достовірним порівняно з попередньою групою зниженням МДА (174,1±4,6 мкмоль/мл), що може свідчити про порушення утилізації первинних продуктів вільнорадикального окислення ліпідів та корелює зі зростанням продуктів ліпідного обміну (холестерину, беталіпопротеїдів та тригліцеридів).

Показники продуктів ПОЛ плазми крові можуть бути використані як допоміжні критерії ранньої діагностики, важкості та прогнозування перебігу ішемічної хвороби серця. Але оскільки характер змін ПОЛ залежить головним чином від рівня антиоксидантної активності крові, то паралельне вивчення характеру змін антиоксидантних ферментів у відповідних періодах стабільної стенокардії сприяє глибокому розумінню механізмів кисневозалежних процесів.

Так у хворих на стабільну стенокардію ІІ та ІІІ функціональних класів вищі показники активності СОД та каталази (P<0,01), яке може свідчити про високу антиоксидантну активність крові у цих хворих. У даному випадку її зростання можна розглядати, як адекватну компенсаторну реакцію організму на гіперліпопероксидацію. У хворих IV групи відбувається зменшення активності СОД (189,4±5,1 відн. Од.). Зміни з боку каталази в порівнянні з контрольною групою були недостовірними, хоча мали тенденцію до зниження.

Беручи до уваги взаємозалежність між показниками ПОЛ та АОЗ для чіткої диференціації доцільно було проаналізувати співвідношення, яке б характеризувало взаємозвязок про - та антиоксидантних процесів. Для цього було запроваджено метод розрахунку кількісного співвідношення активності СОД до рівня МДА (тобто рівня ПОЛ), що виражається у вигляді коефіцієнта

К = СОД/МДА.

Цей коефіцієнт, як засвідчують результати дослідження, найбільш адекватно дає змогу визначити баланс про - та антиоксидантних процесів та їх взаємовпливовість в динаміці стенокардії напруження.

Так в усіх хворих на стабільну стенокардію напруження відбувається зниження коефіцієнта (К = 1,0-2,0) порівняно з практично здоровими (К = 2,11±0,05), що може засвідчувати динаміку змін антиоксидантної активності крові. Але якщо у хворих на стабільну стенокардію І ФК та ІІ ФК відбувається незначне зниження цього показника (К становить 1,88±0,03 та 1,67±0,04 відповідно), то у хворих стабільною стенокардією ІІІ ФК спостерігалося значне зниження К до 1,34±0,03, тобто у 89,8% хворих цієї групи показник становив менше 1,5, що може вказувати на ранні прояви зриву антиоксидантної компенсації та порушення балансу про - та антиоксидантних процесів, хоча активність СОД та Кат залишаються на високих рівнях.

У хворих на стенокардію напруження IV ФК було відмічено різке, майже вдвічі, зменшення цього показника (1,08±0,03), що відповідає клінічній характеристиці хворих цієї групи та вказує на критичний стан порушення співвідношення кисневозалежних процесів. Отже для інтерпретації балансу вільнорадикальних та антиоксидантних реакцій можна використовувати співвідношення (СОД/МДА), яке чітко відображає взаємозвязок цих процесів. Рівень цього показника більше 2,0 свідчить про адекватну активність АОЗ. Тоді коливання його в межах 1,5-2,0 можна розглядати, як недостатню антиоксидантну захищеність організму, а зниження менше 1,5 як зрив балансу про - та антиоксидантних процесів.

Проведені дослідження у хворих на проґресуючу стенокардію (V група) показали, що зміни ліпопероксидації не були такі однотипні, як у практично здорових i хворих на стабільну стенокардію напруження (попередні групи), значно відрізнялися між собою: від низького до надмірно високого рівня (вміст МДА - від 77,4 до 180,9 мкмоль/мл, в середньому - 133,8±6,3 мкмоль/мл, та ДК - від 24,3 до 58,5 мкмоль/мл, в середньому 41,2±4,3 мкмоль/мл). В контрольній групі - 106,5±1,5 та 32,4±1,4 мкмоль/мл відповідно.

В 25 хворих (65,8%) вже з перших днів лікування зменшилися ангінозні напади, збільшився обєм фізичних та психоемоційних навантажень, зменшилась кількість екстрасистол, у двох хворих відновився синусовий ритм. В 23 хворих цієї групи спостерігалися явища НК I-IIA ступеню і тільки в 2 хворих була виражена недостатність кровообігу (ІІБ ст.). З боку ЕКҐ - покращились реполяризаційні та метаболічні процеси, зменшилось відхилення сегменту ST, знизилась частота порушень ритму та провідності. Остаточна стабілізація досягалася на 12-18 день.

Ці хворі склали підгрупу А. З боку показників ліпопероксидації (див. рисунок) в них було виявлено значне підвищення продуктів ПОЛ (ДК та МДА: 58.3±3,9 і 162,3±5,6 мкмоль/мл відповідно) порівняно з контрольною групою Р<0,01.

У решти 13 хворих (34,2%), які були віднесені до підгрупи Б, протягом лікування стан не поліпшувався, а залишався бути дуже важким, особливо вираженою утримувалась стенокардія, низькою була фізична активність, зберігалися порушення ритму та провідності, явища недостатності кровообігу (в 10 хворих спостерігалася НК ІІБ ст.), і тільки починаючи з 21-24 доби перебування в стаціонарі та після проведення курсу лікування стан став позитивно покращуватися (нормалізувався обєктивний стан, показники коагулоґрами, зменшилась депресія ST, покращились реполяризаційні процеси). У цих хворих була знижена концентрація ДК і МДА (27,2±1,5 мкмоль/мл і 92,1±4,5 мкмоль/мл відповідно).

Це дало нам підставу констатувати характерну особливість метаболічних порушень у хворих на проґресуючу стенокардію з низькими показниками ПОЛ. Про це засвідчує i своєрідний характер перебігу захворювання, який був затяжним i стабілізація стану досягалася лише на 22-28 добу, причому частота больових приступів була вищою в порівнянні з хворими підгрупи А в той самий період часу. Тому низький рівень активності ПОЛ ми розглядали як порушення мобілізації адаптаційно-компенсаторних процесів на метаболічному рівні.

Рівень СОД був вірогідно нижчим у всіх хворих на проґресуючу стенокардію порівняно з практично здоровими (у хворих підгрупи А - 138,1±5,4 умов. Од., та 74,8±3,3 умов. Од. - в підгрупі Б). Активність Кат була вірогідно нижчою тільки у хворих підгрупи Б - 0,082±0,007 мкмоль/мл.

З метою зясування причин різноспрямованості змін ліпопероксидації ми додатково визначали вміст у сироватці крові молочної та піровиноградної кислот, кетонових тіл, які характеризують інтенсивність анаеробного енергетичного обміну.

Різке зростання лактату у хворих підгрупи Б (3,28.±021 мкмоль/мл і зменшення піровиноградної кислоти (0,062±0,007 мкмоль/мл) порівняно з контрольною групою (1,47±0,26 та 0,0076±0,010 мкмоль/мл відповідно) свідчать про пригнічення окисних процесів як в циклі Кребса, так і в дихальному ланцюгу. Внаслідок цього відбувається нагромадження метаболітів анаеробного обміну і відновлених піридиннуклеотидних коферментів, які суттєво зміщують кислотно-основний стан до метаболічного ацидозу та пригнічення активності окисно-відновних реакцій.

Менш виражене зростання молочної кислоти (3,06±0,25 мкмоль/мл), яке відбувається на фоні високого вмісту піровиноградної кислоти (0,091±0,009 мкмоль/мл) у сироватці хворих на проґресуючу стенокардію з високим рівнем ПОЛ (підгрупа А), також вказують на пригнічення окисних процесів у циклі Кребса. Вищевказані зміни можна розглядати як наслідок порушення поєднання окисного фосфорилювання та енергетичного обміну, де катаболічні процеси переважають анаболічні, що в свою чергу призводить до порушення обмінних процесів та деструктивних змін.

Нагромадження в крові хворих на проґресуючу стенокардію напруження як з підвищеним так з пониженим вмістом ліпідних перекисів таких метаболітів, як кетонові тіла та беталіпопротеїди також підтверджує, що суттєвою причиною порушення енергетичного обміну є недостатня утилізація цих метаболітів в окисних та синтетичних процесах.

Така метаболічна ситуація i є основною причиною нагромадження МДА, утилізація якого також залежить від інтенсивності i напруженості окисних процесів аеробного енергетичного обміну. Зменшення ліпідних перекисів у хворих на прогресуючу стенокардію підгрупи Б, як стверджує характер змін лактату i пірувату, очевидно, повязані з надмірним нагромадженням недоокислених субстратів i відновлених коферментів. Вони на стадії ініціювання пригнічують вільнорадикальні процеси, а на стадії активації ланцюгових реакцій сприяють їх перериванню.

Крім діагностичного значення, комплексне визначення антиоксидантних та кисневозалежних процесів є суттєво необхідним i в розробці індивідуальних схем медикаментозного лікування. Якщо при стабільній стенокардії висока активність антиоксидантного захисту значно підвищує ефективність лікування, то при проґресуючій стенокардії немаловажливе значення матиме включення в терапевтичний комплекс препаратів, що мають антирадикальні властивості та виконують антиоксидантні функції. В умовах пригнічення окисно-відновних i перекисних процесів слід відновити їх інтенсивність до метаболічного рівня, де спряженість енергетичного i пластичного обміну сприяє формуванню компенсаторно-репараторних реакцій i підвищенню функціональній потужності на субклітинному, клітинному та системному рівнях.

Тому було проведена корекція обмінних порушень у 49 хворих на стабільну стенокардію напруження та 20 хворих - на проґресуючу стенокардію з застосуванням альфа-токоферолу ацетату в добовій дозі 200 мг. Після проведеного комплексного лікування у 82,6% хворих позитивно змінилися клінічні показники: зменшилася частота ангінозних приступів, збільшився безбольовий обєм фізичних та психоемоційних навантажень, зменшилась депресія сегменту ST, значно знизилась частота порушень ритму та провідності, покращилися гемодинамічні показники. Ефективність включення антиоксидантів підтверджується також результатами біохімічних досліджень. У хворих з низькими вихідними показниками антиоксидантної активності ми одержали вірогідно вищу динаміку зростання антиоксидантного захисту, особливо за рахунок супероксиддисмутази, стабілізацію перекисного окислення ліпідів, і тим самим відновлення співвідношення про - та антиоксидантних процесів. У хворих стабільною стенокардією напруження з високим рівнем антиоксидантного захисту та адекватним співвідношенням пероксидазних і антиоксидантних процесів достовірних відмінностей не відмічено.

Отже патогенетично доцільне включення антиоксидантних препаратів в комплексне лікування у хворих на стенокардію напруження з порушенням антиоксидантного захисту та кисневозалежних процесів. Вони виконують не тільки антирадикальну та антиоксидантну функцію, але й позитивно впливають на метаболічні порушення, підвищують інтенсивність, потужність та спряженість окисно-відновних процесів, даючи можливість адекватно корегувати патологічні зміни при порушенні коронарного кровопостачання і розладів енергетичного метаболізму міокарда.Показники ліпопероксидації, антиоксидантної активності та кисневозалежних процесів, котрі адекватно відображають патоґенетичні зміни в міокарді є важливими діаґностичними критеріями метаболічних зрушень як при стабільній стенокардії напруження, так і при проґресуючій стенокардії.

При стабільній стенокардії напруження процеси перекисного окислення ліпідів (дієнові конюгати та малоновий диальдегід) зростають залежно від проґресування захворювання, тоді як рівень антиоксидантного захисту (супероксиддисмутаза і каталаза) є максимальним у хворих на стабільну стенокардію напруження II функціонального класу, з його зниженням, особливо при стабільній стенокардії IV функціонального класу, що може вказувати на незворотність патолоґічних змін і має прогностичне значення.

Порушення взаємозалежності ліпопероксидації і антиоксидантної активності обумовлює перебіг та вказує на функціональні порушення адекватно важкості стенокардії напруження. Рівень цієї взаємозалежності (К = СОД/МДА) більше 2,0 свідчить про адекватний рівень антиоксидантного захисту, а зниження менше 1,5 (у хворих на стабільну стенокардію напруження ІІІ та IV функціональних класів) може вказувати на порушення балансу про - та антиоксидантних процесів.

У хворих на проґресуючу стенокардію ліпоперекисні та кисневозалежні процеси змінюються залежно від перебігу захворювання. В 65,8% хворих спостерігається активація ліпопероксидації при низькій активності супероксиддисмутази, а в 34,2% випадків відбувається зниження як рівня антиоксидантного захисту (супероксиддисмутази та каталази), так і перекисного окислення ліпідів з пригніченням окисно-відновних процесів та розвитком метаболічного ацидозу.

Показники перекисного окислення ліпідів у поєднанні з рівнем антиоксидантного захисту та анаеробного обміну є важливими обєктивними критеріями клінічного перебігу, ефективності лікування хворих на проґресуючу стенокардію напруження та можуть використовуватися для прогнозу захворювання.

При зниженні рівня антиоксидантного захисту, який характеризується зменшенням антиоксидантної активності, порушенням співвідношення про - та антиоксидантних процесів, у хворих на стабільну і проґресуючу стенокардію напруження патоґенетично доцільно в комплексній терапії застосовувати препарати з антиоксидантними та антирадикальними властивостями.

В залежності від перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту та кисневозалежних процесів слід диференційовано підходити до визначення клінічної характеристики конкретної форми та важкості стенокардії напруження і рекомендацій щодо фармакологічної корекції даних зрушень.

Особливості процесів ліпопероксидації і антиоксидантного захисту у хворих на стабільною стенокардію напруження та їх корекція // Практична медицина. - 1996. - №1-2. - С. 46-51.

Особливості обміну холестерину, ліпопероксидації та стану антиоксидантної системи при стабільній стенокардії напруження // Український кардіологічний журнал. - 1997. - N. 1 (випуск II). - С. 67-68.

Вплив на порушення енерґозабезпечення міокарда у хворих на проґресуючу стенокардію напруження (співавт. Р.Я. Дутка, М.Ф. Тимочко) // Практична медицина. - 1997. - №3-4. - С. 82-86.

Особливості процесів енергозабезпечення міокарда у хворих на проґресуючу стенокардію напруження (співавт. Р.Я. Дутка, М.Ф. Тимочко, О.Ф. Файник) // Український кардіологічний журнал. - 1997. - N. 6 (випуск II). - С. 19-21.

Значення антиоксидантного захисту в метаболічних процесах при ішемії міокарда // Український кардіологічний журнал. - 1997. - N. 6 (випуск II). - С. 99-102.

Processes of energy supply and lipid peroxidation in unstable angina (Dutka R., Tymochko M.) // J. fur kardiologie. - 1997. - №2. - P. 112.

Диференційований підхід до фармакотерапії стенокардії напруги з урахуванням механізму ліпопероксидації (співавт. Р.Я. Дутка) // IY зїзд кардіолоґів України: Тез. доп. - Київ, 1993. - С. 11.

Особливості процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих з нестабільною стенокардією (співавт. Р.Я. Дутка, М.Ф. Тимочко) // Український кардіолоґічний журнал - 1994. - №4. - С. 27.

Процеси енергозабезпеченя міокарда та перекисного окислення ліпідів при проґресуючій стенокардії напруження (співавт. Р.Я. Дутка, О.Ф. Файник) // Український кардіолоґічний журнал. - 1996. - N. 3 (додаток). - С. 35-36.

Особливості ліпопероксидації та стану антиоксидантної системи (АОС) при стабільній стенокардії напруження // Інформаційно-керуючі системи на залізничному транспорті. - 1996. - N. 5. - С. 33-35.

Размещено на .ru