Особливості клінічного перебігу раку яєчника, асоційовані з біологічними властивостями пухлинної тканини та рівнем фактора некрозу пухлин у крові хворих - Автореферат

Рак яєчника (РЯ) становить 5,3% серед усіх злоякісних пухлин у жінок, займає сьоме місце по частоті виникнення та пяте місце серед захворювань, які призводять до смертності жінок (6,7%) (Greenlee R.T.,2005; Воробйова Л.І., 2006). Прогнозоване зростання у жінок онкологічної захворюваності, на 20% до 2020 року вказує на актуальність подальшого вивчення додаткових параметрів, повязаних із чинниками, патогенезом з метою знаходження нових шляхів лікування онкологічних хворих (Білинський С.І. та співав., 2006; Свинцицкий В.С. Головними регуляторами пухлинного росту є цитокіни (Володько Н.А.,2005; Кудрявец Ю.И. и соавт., 2006), тобто білкові молекули, які контролюють послідовність плейотропних клітинних механізмів (проліферацію, апоптоз, диференціювання клітин пухлини, тощо). Фактор некрозу пухлин-б (ФНП-б) може бути як стимулятором (Rak Y.W.,2004), так і інгібітором (Володько Н.А., 2005) пухлинного росту. Мета дослідження - підвищити ефективність терапії РЯ шляхом визначення звязку фактора некрозу пухлин-б, метилування гена р16 та апоптозу з клінічним перебігом захворювання.У плазмі крові визначали рівень СА-125, проводили цитологічне і морфологічне дослідження видаленого післяопераційного матеріалу у хворих з доброякісними і злоякісними пухлинами. У 285 жінок (235 хворих на РЯ і 50 з ДПЯ віком від 20 до 79 років) досліджували рівень концентрації ФНП-б у сироватці крові, АІ і метилування гена р16 в пухлинах яєчників. Усім хворим на РЯ проводили комбінований курс лікування: 260 хворим на РЯ I-II ст. та 171 хворій на РЯ III-IV ст. на першому етапі лікування виконано операцію, 122 жінкам проведено нео-ХТ з подальшою операцією. За нашими даними, кровянисті виділення із статевих шляхів не були характерними для хворих на РЯ, а були наслідком ураження маткових труб і закиду крові у матку у хворих 4 (1,3%) та проростання пухлини в усі шари матки у 1 хворої (0,3%). Безрецидивна виживаність протягом двох років становила: у хворих з кістозною структурою пухлини - 69,2±6,4% (36 із 52 хворих); у хворих з кістозно-солідною структурою - 48,6±3,4% (103 із 212 хворих, р<0,01 у порівнянні з такою у хворих з кістозними пухлинами) і у хворих з солідною структурою новоутворення - 34,5±4,3% (41 із 119 хворих, р<0,01 у порівнянні з такою у хворих з кістозними пухлинами та р<0,05 у порівнянні з такою у хворих з кістозно-солідними пухлинами).У дисертаційній роботі проаналізовані звязки між певними біологічними властивостями пухлинної тканини, рівнем у крові ФНП-б, АІ і частотою метилування гена р16 у пухлині та обґрунтовано підхід до покращення діагностики раку яєчників та результатів лікування хворих. Комплексне застосування ректовагінального та ультразвукового дослідження, визначення рівня пухлинного маркера СА125 у крові хворих з предявленими скаргами і виявленням наявності сімейного раку дозволяють підвищити частоту встановлення вірних діагнозів до 92,2% та зменшити кількість невірних діагнозів на 34,7%. Концентрація ФНП-б у крові хворих на РЯ постійно і достовірно зростає у порівнянні з цим показником у хворих на серозні доброякісні пухлини яєчника (13,4 пкг/мл). Дворічна виживаність хворих з кістозною структурою пухлини склала 66,0±6,9; кістозно-солідною - 44,7±3,5 (р<0,01 в порівнянні з кістозними пухлинами) і солідною - 31,6±4,3 % (р<0,01 в порівнянні з кістозними пухлинами і р<0,05 в порівнянні з кістозно-солідними пухлинами). Тривалість ремісії має сильний кореляційний звязок з рівнем ФНП-б у крові (r =-0,77), мітотичним індексом (r =-0,79), кількістю некрозів у пухлині (r =-0,80), ступенем диференціювання пухлини (r =-0,81) та стадією захворювання (r =-0,85).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі проаналізовані звязки між певними біологічними властивостями пухлинної тканини, рівнем у крові ФНП-б, АІ і частотою метилування гена р16 у пухлині та обґрунтовано підхід до покращення діагностики раку яєчників та результатів лікування хворих.

1. Комплексне застосування ректовагінального та ультразвукового дослідження, визначення рівня пухлинного маркера СА125 у крові хворих з предявленими скаргами і виявленням наявності сімейного раку дозволяють підвищити частоту встановлення вірних діагнозів до 92,2% та зменшити кількість невірних діагнозів на 34,7%.

2. Концентрація ФНП-б у крові хворих на РЯ постійно і достовірно зростає у порівнянні з цим показником у хворих на серозні доброякісні пухлини яєчника (13,4 пкг/мл). Поширеність пухлинного процесу при I ст. захворювання - 15,1; II ст. - 18,9; III ст. - 24,3; IV ст. - 26,1 пкг/мл та при переході від кістозної (16,7 пкг/мл) до кістозно-солідної (23,9 пкг/мл) і солідної (26,4 пкг/мл) форм РЯ може свідчити про участь ФНП-б в прогресії РЯ.

3. Частота метилування гена р16 у пухлинній тканині хворих на РЯ в залежності від стадії захворювання достовірно не відрізняється ( I ct.- 44,0; II ст. - 50,0; III ст. - 58,5; IV ст. - 52,5%), але значно перевищує цей показник у хворих з ДПЯ (8,0%, р<0,01). Ці дані дозволяють зробити припущення, що порушення функції даного гена відіграють головну роль при розвитку РЯ і менш значну - в прогресії цього захворювання.

4. Рівень АІ зростає при розповсюдженні РЯ: I ст.- 0,93; II ст.-1,07; III ст. -1,23, а при IV ст. незначно знижується до 1,14%. Зростання АІ у ДПЯ більше ніж на 0,77% свідчить про їх малігнізацію (р<0,01). Наявність або відсутність полісерозиту не впливає на рівень АІ у пухлинній тканині РЯ.

5. Нео-ХТ не впливає на вміст ФНП-б у крові хворих на РЯ і на АІ пухлини (ФНП-б - 24,8 і 25,4 пкг/мл; АІ - 1,20 і 1,18% відповідно після нео-ХТ і без неї). Регресія пухлини під дією ХТ залежить від ступеня її диференціювання: при високодиференційованій аденокарциномі регресія пухлини відбувається в основному шляхом апоптозу. Разом з тим спостерігаються поодинокі дрібні поля поєднання апоптозу і некрозу. При раку помірного ступеня диференціювання мають місце великі поля апоптозу і некрозу, а при низькодиференційованих пухлинах превалюють некротичні зміни внаслідок ХТ.

6. Зростання концентрації ФНП-б у крові хворих на РЯ, повязане із зростанням пухлинної маси, слід розглядати як несприятливий прогноз, а при зростанні АІ можна прогнозувати сприятливий прогноз. Дворічна виживаність хворих з кістозною структурою пухлини склала 66,0±6,9; кістозно-солідною - 44,7±3,5 (р<0,01 в порівнянні з кістозними пухлинами) і солідною - 31,6±4,3 % (р<0,01 в порівнянні з кістозними пухлинами і р<0,05 в порівнянні з кістозно-солідними пухлинами).

7. Тривалість ремісії має сильний кореляційний звязок з рівнем ФНП-б у крові (r = -0,77), мітотичним індексом (r = -0,79), кількістю некрозів у пухлині (r = -0,80), ступенем диференціювання пухлини (r = -0,81) та стадією захворювання (r = -0,85). Водночас кореляція тривалості ремісії з АІ (r = 0,58) і наявністю метилування гена р16 (r = 0,59) помірна.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

При поглибленому обстеженні хворих на пухлини яєчника необхідно визначати рівні у крові не тільки маркера СА125, а також цитокіну ФНП-б. Визначення наявності метилування гена р16 та збільшення рівня ФНП-б вище, ніж 13,4 пкг/мл у крові хворих, та зростання АІ вище, ніж 0,25%, є фактами малігнізації доброякісних пухлин яєчника.

Кращий прогноз перебігу рака яєчника та більша виживаність хворих спостерігаються при наявності метилування гена р16.

Зростання концентрації ФНП-б у крові хворих на РЯ після проведення хіміотерапії є несприятливим фактом, який вказує на необхідність застосування більш агресивних курсів ХТ.

Скрицкая Т. В. Клиника рака яичника // Медицина сьогодні і завтра. - 2006. - №2. - С. 148 - 151.

Вінник Ю.О., Неффа М.Ю., Скрицька Т.В. Вплив різних варіантів передопераційної хемотерапії на гормональний статус хворих на рак яєчників // Український Радіологічний Журнал. - 2003.- №1.- С. 53-57.

Здобувачем зібрано клінічний матеріал, написана робота та підготовлена до друку.

Карташов С. М., Свинцицький В.С., Захаренко И..Я., Скрицкая Т.В., Вакуленко Г.А. Метилирование гена р16 как фактор риска в развитии рака яичника у бесплодных и рожавших женщин // Медицина сьогодні і завтра. -2004.- №1.- С.181-184. Здобувачем проведено літературний огляд та підготовлена стаття до друку.

Карташов С.М., Вакуленко Г.А., Скрицкая Т.В., Яковлева Н.Г. Рак яичника: информативность основных методов диагностики // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2006.- №2.- С. 115-118. Здобувачем проведено аналіз і статистичну обробку результатів, підготовлена стаття.

Карташов С.М., Якимова Т.П., Скрицкая Т.В., Свинцицкий В.С. Роль апоптоза в регрессии рака яичника // Проблеми медичної науки та освіти. - 2006.-№3. - С. 46- 50. Здобувачем первинно оброблено матеріал, написана робота та підготовлена до друку.

Карташов С.М., Якимова Т. П., Скрицкая Т. В. Роль фактора некроза опухолей в прогрессии рака яичников // Иммунология и аллергология.- 2006.- №3.- С. 46-49. Здобувачем зібрано клінічний матеріал і проведена його обробка, підготовлена стаття.

Скрицька Т.В., Якимова Т.П., Карташов С.М. Спосіб диференційної діагностики доброякісних серозних пухлин яєчників і раку яєчників. Патент № 21295 А. Україна. 7МПК G 01N33/49.- № 200609000. Заявл. 14.08.2006; Опубл. 15.03.2007 р. Бюл. №3. Здобувачем проведено статистичний аналіз отриманих результатів, підготовлена заявка на винахід.

Карташов С. М., Свинцицкий В.С., Скрицкая Т.В., Захаренко И.Я. Эпигенетические нарушения гена р16 у больных с опухолями яичника и у женщин группы риска // Материалы конференции.” Лекарства - человеку ”. - Харьков, 2004.- С. 198-203.

Карташов С.М., Якимова Т.П., Скрицька Т.В., Захаренко И.Я. Гормонально-метаболические факторы патогенеза рака яичника // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск, 2004.- Ч 2. - С.199.

Карташов С.М., Якимова Т.П., Скрицкая Т.В. Исследования фактора некроза опухолей-б и апоптозного индекса у больных раком яичника // Материалы ХІ съезда онкологов Украины. - Судак, 2006 - С. 201-202.