Особливості кардіотоксичної дії важких металів — свинцю, ртуті і марганцю — з урахуванням вікових реакцій організму - Статья

Research of element structure of hair of 263 workers of “Khimprom” chemical plant (Novocheboksarsk, Russia) and comparison of results to action of adverse production factors, and also age and the experience of the surveyed is carried out. It is shown that hair authentically reflect the raised professional loading lead, nickel, manganese, chrome, a beryllium and their connections which are the harmful factor of manufacture on Open Society “Himprom, and also communication presence between age and element structure of hair working. Будь-яка хронічна дія хімічних факторів у тому числі солей важких металів в умовах виробництва в тому чи іншому ступені супроводжується змінами в серцево-судинній системі [3,4]. Зокрема зазначається, що зміни з боку серцево-судинної системи за дії свинцю характеризуються нестійкістю артеріального тиску з підвищенням тонусу периферичних судин, і як наслідок - з чіткою тенденцією до гіпертензії [5-7]. В лабораторії промислової токсикології та гігієни праці при використанні хімічних речовин ДУ «Інститут медицини праці АМН України» дослідження кардіотоксичної дії важких металів проводились упродовж низки років, що знайшло своє відбиття у двох методичних вказівках [12, 13], де зокрема, наводяться основні принципи вивчення серцево-судинної системи при дії токсичних чинників.Як видно з даних, наведених в таблиці 1, хронічне введення хлориду марганцю молодим і старим щурам супроводжувалося значним збільшенням ЧСС, порівняно з інтактним контролем, протягом всього періоду дослідження. Збільшення ЧСС (і, відповідно, зменшення інтервалу RR ЕКГ) супроводжувалося достовірним зменшенням інтервалу PQ у дорослих тварин на 10 добу експерименту і інтервалу QT у дорослих і старих щурів на 30 добу введення препарату, порівняно з інтактними тваринами. Наведені часові інтервали в сумі складають тривалість серцевого циклу, причому інтервал PQ відображає час проходження імпульсу по провідній системі серця, інтервал QT є електричною систолою, а інтервал TP - діастолою. Відомо, що тривалість PQ і QT позитивно корелює з тривалістю серцевого циклу, і тому слід було би чекати зменшення цих показників протягом всього періоду дослідження (за наявності постійної тахікардії) чого, проте, не спостерігалося. Разом з тим, з даних, представлених в таблиці 4, видно, що частка QT в серцевому циклі у дослідних старих щурів була значно вище, ніж у контрольних тварин, частка TP була нижче, а частка PQ не відрізнялась від відповідних величин у контрольних щурів.

Як видно з даних, наведених в таблиці 1, хронічне введення хлориду марганцю молодим і старим щурам супроводжувалося значним збільшенням ЧСС, порівняно з інтактним контролем, протягом всього періоду дослідження. У дорослих тварин максимальна тахікардія спостерігалась на 10 і 30 доби введення, а у старих - на 30 добу. В подальші терміни ЧСС поступово знижувалася у щурів обох вікових груп (F = 13,647, P < 0,0001), при цьому у старих щурів тахікардія була більш вираженою, порівняно з дорослими (F = 6,327, P < 0,002).

Збільшення ЧСС (і, відповідно, зменшення інтервалу RR ЕКГ) супроводжувалося достовірним зменшенням інтервалу PQ у дорослих тварин на 10 добу експерименту і інтервалу QT у дорослих і старих щурів на 30 добу введення препарату, порівняно з інтактними тваринами. Як у дорослих, так і у старих щурів протягом всього періоду дослідження спостерігалося істотне зменшення інтервалу TP.

Наведені часові інтервали в сумі складають тривалість серцевого циклу, причому інтервал PQ відображає час про-ходження імпульсу по провідній системі серця, інтервал QT є електричною систолою, а інтервал TP - діастолою. Відомо, що тривалість PQ і QT позитивно корелює з тривалістю серцевого циклу, і тому слід було би чекати зменшення цих показників протягом всього періоду дослідження (за наявності постійної тахікардії) чого, проте, не спостерігалося.

В таблиці 2 наведені процентні співвідношення окремих складових серцевого циклу у контрольних і дослідних тварин. Як видно з таблиці, в перші 30 діб експерименту частка складових PQ і QT була достовірно більше, а TP - менше у дослідних щурів, порівняно з контрольними. 133

На підставі наведених даних можна вважати, що досліджуваний препарат сприяє уповільненню провідності, подовженню електричної систоли і укороченню діастоли. При проведенні дисперсійного аналізу встановлено, що в період від 30 до 60 доби дослідження частка PQ в серцевому циклі у дорослих і старих щурів дещо зменшувалася (F = 16,004, P

Таблиця 2 Співвідношення складових серцевого циклу у молодих і старих щурів при внутрішньоочеревинному введенні хлориду марганцю (доза 8.5 мг/кг маси тіла)

Тривалість введення, доба

0

10

30

45

60

Вік Співвідношення складових серцевого циклу, % тварин PQ QT TP

25±2 39±3 36±4 Молоді 33±1* 52±2* 15±3* Старі 33±1* 49±2* 18±3* Молоді 36±1* 50±1* 14±2* Старі 38±1* 52±2* 10±2* Молоді 34±2* 49±2* 17±3* Старі 34±1* 52±2* 14±2* Молоді 30±1* 44±3 26±1* Старі 34±1* 54±2* 12±2*

* - Зміни достовірні щодо контролю

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ ? № 4 (22), 2010 г.

Таблиця 3 Показники електрокардіограми у молодих і старих щурів при внутрішньоочеревинному введенні ацетату свинцю (доза 1.53 мг/кг маси тіла)

Тривалість введення, доба

Групи ЧСС, тварин хв-1

Молоді К 403±9

RR

0,150±0,004

Тривалість інтервалів, с

PQ QT

0,050±0,001 0,081±0,001

TP

0,020±0,003

10

30

Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К

409±8 366±9 430±15* 403±6 412±9 384±16 405±13 415±11

0,147±0,003 0,165±0,004 0,141±0,005* 0,149±0,002 0,147±0,004 0,158±0,004 0,150±0,005 0,145±0,004

0,043±0,002* 0,050±0,001 0,044±0,001* 0,047±0,001 0,049±0,001 0,058±0,002 0,052±0,002* 0,048±0,001

0,088±0,002* 0,016±0,001 0,083±0,001 0,033±0,003 0,084±0,002 0,016±0,002* 0,078±0,002 0,025±0,002 0,076±0,002 0,021±0,003 0,081±0,002 0,017±0,003 0,077±0,002 0,020±0,002 0,070±0,001 0,027±0,003

45

60

Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д

396±8 0,152±0,003 445±10 0,136±0,003 433±8 0,139±0,002 371±6 0,162±0,003 338±7* 0,178±0,004* 409±15 0,148±0,006 400±9 0,151±0,003

0,050±0,001 0,049±0,002 0,051±0,002 0,053±0,001 0,060±0,001* 0,055±0,002 0,053±0,001

0,077±0,002* 0,073±0,003 0,073±0,002 0,080±0,001 0,082±0,003 0,078±0,003 0,076±0,002

0,025±0,001 0,012±0,001 0,014±0,003 0,030±0,001 0,036±0,003 0,016±0,004 0,022±0,004

* - Змінидостовірні щодо контролю

134

< 0,001), проте у старих тварин вона була вище, ніж у дорослих (F = 5,945, P < 0,02). Частка QT у дорослих щурів зменшувалася, а у старих збільшувалася (F = 3,363, P < 0,049), а частка TP збільшувалася у дорослих щурів і практично не змінювалася у старих тварин (F = 3,543, P < 0,04). Іншими словами, в період 30-60 доби у дорослих щурів, на відміну від старих, спостерігалася тенденція до відновлення складових серцевого циклу.

Таким чином, хронічне введення препарату призводило до тахікардії, появі ознак погіршення провідності, розвитку дифузних пошкоджень міокарду (подовження QT) і порушення процесу розслаблення серцевого мяза (укорочення діастоли). Знайдені зміни були більш вираженими і стійкими у старих тварин.

Як видно з таблиці 3, при хронічному введенні ацетату свинцю найбільше суттєві зміни ЕКГ знайдені на 10 день експерименту.

Так, у дорослих тварин при відсутності змін ЧСС порівняно з інтактним контролем, спостерігалось зменшення інтервалу PQ, що відбиває функцію провідної системи серця, і збільшення інтервалу QT (електричної систоли). За даними літератури скорочення PQ і подовження QT можуть бути обумовлені дефіцитом кальцію. В аналогічні терміни досліду у старих тварин було знайдено достовірне збільшення ЧСС, яке супроводжувалося зменшенням інтервалів PQ і TP (діастолічного інтервалу). При цьому величина інтервалу QT суттєво не змінювалась. Разом з тим, з даних, представлених в таблиці 4, видно, що частка QT в серцевому циклі у дослідних старих щурів була значно вище, ніж у контрольних тварин, частка TP була нижче, а частка PQ не відрізнялась від відповідних величин у контрольних щурів. На підставі цих даних можна припускати, що тривалість PQ у дослідних старих щурів відповідала необхідній для даної ЧСС, інтервал QT перевищував необхідне значення, а тривалість інтервалу TP була менше необхідної величини. Збільшення електричної систоли спостерігається при дифузних ушкодженнях міокарду. Зменшення діастоли може створювати передумови для погіршення умов підтримки його функціонування.

На 30 день експерименту у дослідних дорослих тварин спостерігалось збільшення частки PQ і зменшення част-

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ ? № 4 (22), 2010 г.

Таблиця 4 Співвідношення складових серцевого циклу у молодих і старих щурів при внутрішньоочеревинному введенні ацетату свинцю (доза 1.53 мг/кг маси тіла)

Тривалість введення, доба

10

30

45

60

Вік тварин

Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д Молоді К Молоді Д Старі К Старі Д

Співвідношення складових серцевого циклу, %

PQ QT TP 33±0,7 54±0,8 13±1,2 29±1,1* 60±1,2* 11±0,9 31±0,6 50±0,7 19±1,2 31±1,0 58±0,9* 11±1,1* 31±0,9 52±1,0 17±1,2 34±0,5* 53±2,4 12±1,8* 37±1,7 53±1,1 10±1,7 34±0,7 52±0,8 14±0,9 32±1,1 50±0,7 18±1,2 33±0,3 51±0,4 17±0,4 36±0,7 55±0,8 9±1,1 37±1,5 53±0,8 10±2,0 33±0,8 49±0,3 18±0,5 34±0,8 46±1,1* 20±1,3 37±1,0 53±1,2 10±1,7 36±0,8 50±1,8 14±2,1

* - Змінидостовірніщодо контролю ки TP в серцевому циклі, порівняно з контрольними (табл.4). Збільшення інтервалу PQ свідчить про уповільнення проходження імпульсу провідною системою серця.

В подальші терміни екtrialменту суттєвих відмінностей ЕКГ у дослідних і контрольних щурів не спостерігалось, за винятком збільшення інтервалу QT на 45 день, а також зниження ЧСС і збільшення інтервалу PQ у trialлих тварин на 60 день експерименту (табл.4). Оскільки тривалість згаданих інтервалів позитивно корелює з тривалістю серцевого циклу, можна припускати, що їхнє збільшення було повязано зі зрідженням ЧСС, тим більше, що їхня частка в серцевому циклі, судячи з даних таблиці 4, суттєво не відtrialлась від такої у контрольних тварин.

Таким чином, після 10-денного курсу введення препарату свинцю у дорослих щурів знайдені електрокардіографічні зміни (зменшення PQ і збільшення QT), які дозволяють припустити гіпокальціє-мію. Після 30-денного курсу у дорослих тварин спостерігались ознаки погіршення провідності і скорочення діастоли (відповідно, збільшення частки PQ і зменшення частки TP в серцевому циклі), а у пізніші терміни - брадикардія. У старих щурів через 10 днів введення препарату спостерігалась тахікардія, а також знайдені ознаки дифузного ушкодження міокарду і зменшення тривалості діастоли (відповідно, збільшення частки QT в серцевому циклі і зменшення TP).

На 10 день після введення хлориду ртуті у дорослих щурів спостерігались зменшення інтервалу PQ, а також збільшення інтервалів QT і TP на тлі тенденції до збільшення ЧСС. Аналогічним чином змінювалась частка згаданих інтервалів у серцевому циклі. В ці самі терміни у старих тварин на тлі учащання серцевих скорочень достовірно зменшувався TP (табл. 5), а також суттєво збільшувалась частка PQ і QT і зменшувалась частка TP в серцевому циклі (табл. 6).

На 30 день введення хлориду ртуті у дорослих щурів було зареєстровано достовірне зменшення інтервалу QT (табл. 5), повязане, як випливає з даних таблиці

135

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ ? № 4 (22), 2010 г.

Таблиця 5 Показники електрокардіограми у молодих і старих щурів при внутрішньоочеревинному введенні хлориду ртуті (доза 0.19 мг/кг маси тіла)

Тривалість Групи ЧСС, введен- тварин хв-1 ня, доба

Молоді К 403±9 Молоді Д 432±11 Старі К 366±9 Старі Д 407±9* Молоді К 403±6 Молоді Д 416±7 Старі К 384±16 Старі Д 423±14 Молоді К 415±11 Молоді Д 435±9 Старі К 445±10 Старі Д 405±8* Молоді К 371±6 Молоді Д 396±6* Старі К 409±15 Старі Д 371±9

10

30

45

60

Тривалість інтервалів, с

RR PQ QT

0,150±0,004 0,050±0,001 0,081±0,001 0,140±0,003 0,041±0,001* 0,090±0,002* 0,165±0,004 0,050±0,001 0,083±0,001 0,148±0,003* 0,050±0,001 0,083±0,003 0,149±0,002 0,047±0,001 0,078±0,002 0,145±0,002 0,050±0,002 0,070±0,002* 0,158±0,004 0,058±0,002 0,081±0,002 0,144±0,005 0,055±0,002 0,077±0,002 0,145±0,004 0,048±0,001 0,070±0,001 0,139±0,003 0,048±0,001 0,072±0,002 0,136±0,003 0,049±0,002 0,073±0,003 0,148±0,003* 0,053±0,004 0,078±0,001 0,162±0,003 0,053±0,001 0,080±0,001 0,152±0,003* 0,050±0,01 0,073±0,001* 0,148±0,006 0,055±0,002 0,078±0,003 0,163±0,004 0,057±0,001 0,082±0,002

TP

0,020±0,003 0,008±0,001* 0,033±0,003 0,014±0,002* 0,025±0,002 0,025±0,003 0,017±0,003 0,012±0,002 0,027±0,003 0,019±0,001* 0,012±0,001 0,017±0,003 0,030±0,001 0,026±0,002 0,016±0,004 0,024±0,003

* - Зміни достовірні щодоконтролю

Таблиця 6 Співвідношення складових серцевого циклу у молодих і старих щурів при внутрішньоочеревинному введенні хлориду ртуті (доза 0.19 мг/кг маси тіла) 136 Тривалість вве- Вік Співвідношення складових серцевого циклу % дення, доба тварин PQ QT TP Молоді К 33±0,7 54±0,8 13±1,2 Молоді Д 30±0,9* 65±1,0* 6±0,7*

10

Старі К 31±0,6 50±0,7 19±1,2 Старі Д 34±0,5* 56±1,7* 10±1,4*

Молоді К 31±0,9 52±1,0 17±1,2 Молоді Д 35±0,7* 48±1,7 15±1,9 Старі К 37±1,7 53±1,1 10±1,7

30

Старі Д 38±0,8 54±0,8 8±1,1 Молоді К 32±1,1 50±0,7 18±1,2 Молоді Д 35±0,9* 51±0,4 14±0,9* Старі К 36±0,7 55±0,8 9±1,1 Старі Д 36±2,1 53±0,9 12±2,0 Молоді К 33±0,8 49±0,3 18±0,5 Молоді Д 34±0,5 48±1,1 18±1,3

45

60

Старі К 37±1,0 53±1,2 10±1,7 Старі Д 35±0,7 51±1,0 14±1,5

* - Зміни достовірні щодоконтролю

6, з учащанням серцевого ритму, і збільшення чtrial PQ в серцевому циклі. В цій же віковій групі на 45 день експерименту знайдено достовірне зменшення TP, а в подальшому - тахікардія. У старих тварин в період 45-60 днів експерименту спостерігалось зменшення частоти серцевих скорочень.

Таким чином, зміни ЕКГ, які зяви-лись у результаті 10-денного введення хлориду ртуті у дорослих щурів (зменшення PQ і збільшення QT) можна трак-

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ ? № 4 (22), 2010 г.

тувати як ознаки гіпокальціємії, а у старих (збільшення частки QT в серцевому циклі і інтервалу TP) - як прояви дифузного ушкодження міокарду й скорочення діастоли. Збільшення частки PQ в серцевому циклі у старих тварин в цей і в подальші терміни дозволяє припустити порушення в провідній системі серця. Через 45 днів введення хлориду ртуті у дорослих щурів знайдено достовірне скорочення діастоли.

Одержані дані дозволяють припустити, що з трьох досліджених сполук важких металів найбільш сильну й тривалу патологічну дію при хронічному введенні чинив хлорид марганцю. Ознаки можливої патологічної дії свинцю і ртуті (гіпо-кальціємія у дорослих щурів, дифузного ушкодження міокарду у старих тварин, а також порушення провідності і скорочення діастоли в обох вікових групах) були найбільше виражені у відносно ранні терміни і слабшали з часом експерименту.

1. Gidding S.S. Cardiovascular risk factors in adolescents. //Curr Treat Options Cardiovasc Med., 2006, 8(4), p. 269-275.

2. Wilkinson I, Cockcroft JR. Cholesterol, lipids and arterial stiffness //Adv Cardiol. 2007, № 44, р. 261-77.

3. Химические факторы окружающей среды и сердечно-сосудистая система. // Под общей редакцией И.М. Т-рахтенберга, и Э.А. Бабаяна. Ереван, «Айастан», 1992.

4. Loyke Hubert F. //J. Environmental Pathology, Toxicology and Oncology — 1989. — 9. No. 3. — P. 239— 242.

5. Ахметзянова Э.Х., Бакиров А.Б. Роль свинца в формировании артериальной гипертензии (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология. — 2006. — № 5. — С. 17-22.

6. Соломенчук Т.М. Артеріальна гіпертензія і її фактори ризику у працівників, які зазнають впливу промислових сполук свинцю // Укр. Кардіологічний журнал. - 1996. - №2. - С. 56-58.

7. Артамонова В.Г., Плющ О.Г., Шевелева М.А. Некоторые аспекты профессионального воздействия соединений свинца на сердечно-сосудистую систему // Медицина труда и промышленная экология. — 1998. — № 12. — С. 6—10.

8. Трахтенберг И.М., Коршун М.Н. Ртуть и ее соединения в окружающей среде: гигиенические и экологические аспекты. - К., 1990. — 232 с.

9. Brurok H., Schjott J., Berg K., Karlsson J.O., Jynge P. Manganese and the heart: acute cardiodepression and myocardial accumulation of manganese. // Acta Physiol Scand. 1997, 159(1), р. 33-40.

10. Nordhoy W., Anthonsen H.W., Bruvold M., Jynge P., Krane J., Brurok H. Manganese ions as intracellular contrast agents: proton relaxation and calcium interactions in rat myocardium. // NMR Biomed. 2003, 16(2), р. 82-95.

11. Савченко Н.А., Кабельский В.В., Пре-краснов та ін. Факторы риска возникновения первичного и повторного инфаркта миокарда у лиц молодого возраста // Лікарська справа - 1993. - №5-6. - С. 119-121.

12. Трахтенберг И.М. Основные итоги экспериментального изучения кардиотоксического действия вредных веществ // Гигиена труда и профессиональные заболевания. — 1986. - № 12. - С. 43-48.

13. Ускоренная оценка действия химических соединений на сердечно-сосудистую систему в эксперименте с целью гигиенического нормирования: Методические указания.-М., 1988.

14. Чекунова М.П., Фролова А.Д., Минкина Н.А. О прогнозировании кардиотоксического действия металлов. // Гигиена и санитария. -1986. - № 7. -С. 29-30.

137

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ ? № 4 (22), 2010 г.

15. Методы исследований в профпатологии. Руководство для врачей. Под ред. О.Г. Архиповой. -М.: Медицина, 1988. 86 с.

Реферат

ОСОБЕННОСТИ КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ-СВИНЦА, РТУТИ И І МАРГАНЦА - С УЧЕТОМ ВОЗРАСТНЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА

Короленко Т.К.

Целью работы было изучение ритма сердца у крыс разного возраста, после введения им солей тяжелых металлов (свинец, ртуть, марганец). Исследования проводились на крысах-самцах линии Вистар молодых (возраст 3 месяца, масса 100-130 г) и старых (23 месяца, 270-300 г). Соли металлов вводили внутри-брюшинно 5 дней в неделю в течение 60 дней в дозах: ацетата свинца - 1,53 мг/кг массы тела, хлорид ртути - 0,19 мг/кг и хлорид марганца - 8,5 мг/кг). Контрольной группе животных вводили 0,9 % расствор NACL. Влияние тяжелых метал-

138 лов на работу сердца оценивали с помощью электрокардиографического блока “Кардио”. Результаты показали, что ведение солей тяжелых металлов оказывало негативный потенцирующий эффект на сердечно-сосудистую систему экспериментальных животных, который усиливался с возрастом. Хроническое поступление хлорида ртути и марганца у молодых крыс уменьшало частоту сердечных сокращений, у старых крыс введение хлорида ртути привело к развитию тахикардии с признаками дистрофии миокарда. Влияние ацетата свинца на электрическую активность сердца у опытных животных оказалось менее значительным по сравнению с контрольными особями.

Ключевые слова: кардиотоксическое действие, тяжелые металлы, возраст

Summary

FEATURES OF HEAVY METALS CARDIOTOXIC ACTION OF LEAD, MERCURY AND MANGANESE, TAKING INTO ACCOUNT AGE REACTIONS

Korolenko T.K.

The purpose of the work was to study the cardiac rhythm in rats while administration of heavy metals (lead, mercury, manganese) into the body. Studies were conducted on male Wistar rats, aged 3 months, (young rats with the body mass of 100-130 g) and 23 month (old rats, body mass of 270-300 g). The tested animals were administered intraperitoneally 5 days a week within 60 days by solutions of lead acetate (1.53 mg/kg body weight), mercury chloride (0.19 mg/kg) and manganese chloride (8.5 mg/kg). The controlled animals of the similar aged groups received injections of 0, 9 % NACL solution. The effect of heavy metals on the work of heart of the subjected animals was estimated using a cardiographic unit “Cardio”. The results showed that administration heavy metals salts caused a negative potentiation effect on the cardiovascular system of experimental animals, which increase with the age. Under chronic administration of mercury chloride and manganese to young rats the rates of cardiac output. In old rats the administration of mercury chloride resulted in development of tachycardia with signs of myocardium dystrophy. The effect of lead acetate on electric cardiac activity of the tested animals was less significant as compared with the control ones.

Keywords: cardiotoxic action, heavy metals, age

Впервые поступила в редакцию 28.05.2010 г. Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования

ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE ?#4 (22), 2010