Особливості гідразинолізу похідних 1,4-дигідропіридин- та піридиндикарбонових кислот - Автореферат

Вони використовуються в медицині як лікарські препарати, в першу чергу протитуберкульозної дії; у сільському господарстві - як регулятори й стимулятори росту рослин та інсектициди; в аналітичній хімії - як аналітичні реагенти для аналізу органічних і неорганічних сполук; в органічному синтезі - як базові речовини для синтезу різних гетероциклічних систем (оксадіазолів, тіадіазолів та ін.). Особливу увагу привертає реакційна здатність заміщених гідразидів карбонових кислот і можливість прогнозування напрямку перебігу реакції гідразинолізу або перегідразинолізу за умов наявності в молекулі різних функціональних груп. Зручними обєктами для вивчення гідразинолізу гетероциклічних поліфункциональних сполук є естери 2,6-диметил-4[R]-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбонової кислоти (естери Ганча) та їх ароматичні аналоги, які дозволяють виконати порівняльний аналіз реакційної здатності естерних груп в піридиновому та дигідропіридиновому кільцях, отримати в одній молекулі декілька реакційних центрів і порівняти реакційну здатність у реакції гідразинування естерної групи з діацилгідразинною, гідразонною, дитіокарбазидною та іншими функціональними групами. Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі: - зясувати фактори, що впливають на перебіг реакції гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4(R)-1,4-дигідропіридинів і відповідних піридинів. розробити селективний метод гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4[R]-піридинів з однієї естерної групи та здійснити дослідження реакційної здатності отриманих моно-та дигідразидів 3,5-піридиндикарбонових кислот у реакціях з галоїдангідридами кислот, альдегідами, сірковуглецем, етилортоформіатом;В реакції 1,4-ДГП 2.1а,с з гідразингідратом утворюються відповідні біс-(5-метил-3-оксо-4-піразоліл)метани 2.3а,с. Найшвидше реакція відбувається у випадку незаміщеного у 4-му положенні дигідропіридину 2.1а, коли гідразиноліз відбувається при нетривалому нагріванні у розчині гідразингідрату в ізопропанолі, гексаметаполі, а також при кімнатній температурі в ацетонітрилі протягом декількох днів. За допомогою рентгеноструктурного аналізу сполуки 2.3а, яка кристалізується з гексаметаполу як кристалізат з однією молекулою розчинника, було доведено, що біс-(піразоліл)метан 2.3а перебуває у вигляді ароматичного таутомеру в єнольній формі. З метою усунення стеричного впливу замісників була виконана модифікація естерного фрагмента в лактонний цикл за наступною схемою: Встановлено, що дигідрофуро-і дигідродифуропіридини 2.10, 2.11, які містять фенільний замісник у 4-му положенні піридинового кільця, при нетривалому нагріванні в спиртному розчині гідразингідрату з високими виходами (76 - 88%) утворюють відповідні моногідразид 2.12 та дигідразид 2.13. Показано, що гідразиноліз вільної естерної групи в сполуці 2.12 у середовищах різної полярності, а також у чистому гідразингідраті не призводить до утворення дигідразиду 2.14, що підтверджує наявність просторових перешкод, які створюються 4-фенільним кільцем та 2-метильною групою для перебігу реакції гідразинолізу.Досліджена реакційна здатність 4-[R]-1,4-дигідропіридинів (естерів Ганча) і похідних 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти, що містять естерний, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний, дитіокарбазинний, 1,3,4-оксадіазольний фрагменти, у реакції гідразинолізу. Встановлено, що біс-(5-метил-3-оксопіразол-4-іл)метани, які утворюються в реакції рециклізації 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-[H,Ph]-1,4-дигідропіридину під дією спиртового розчину гідразингідрату мають ароматичну ОН-таутомерну будову. Розроблений ефективний препаративний метод гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4Н-піридину за однією естерною групою, що дало можливість отримати раніше невідомий гідразид 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та його похідні. Встановлено, що у разі присутності замісників в 4-положені 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридину реакція гідразинолізу за естерними групами не відбувається. Досліджена взаємодія гідразидів 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти з сірковуглецем в лужному середовищі та виявлена висока фунгіцидна та фунгіостатична активність за відношенням до грибів роду Candida отриманої калієвої солі 5-етоксикарбоніл-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти, яка під дією галогеналканів утворює відповідні тіоестери.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Досліджена реакційна здатність 4-[R]-1,4-дигідропіридинів (естерів Ганча) і похідних 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти, що містять естерний, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний, дитіокарбазинний, 1,3,4-оксадіазольний фрагменти, у реакції гідразинолізу.

2. Встановлено, що біс-(5-метил-3-оксопіразол-4-іл)метани, які утворюються в реакції рециклізації 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-[H,Ph]-1,4-дигідропіридину під дією спиртового розчину гідразингідрату мають ароматичну ОН-таутомерну будову. У випадку 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-метил-1,4-дигідропіридину утворення 5-метил-1H-піразол-3-олу свідчить про протікання “зворотної реакції Міхаеля”.

3. Розроблений ефективний препаративний метод гідразинолізу 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4Н-піридину за однією естерною групою, що дало можливість отримати раніше невідомий гідразид 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та його похідні.

4. Встановлено, що у разі присутності замісників в 4-положені 2,6-диметил-3,5-дикарбоетоксипіридину реакція гідразинолізу за естерними групами не відбувається. Трансформація естерних груп у лактонний цикл усуває стеричні перешкоди і реакція гідразинолізу відбувається з розкриттям лактонного циклу й утворенням моно- і дигідразидів 2,6-оксиметил-4-[Ar]-3,5-піридиндикарбонової кислоти.

5. Для низки 1,2-діацилгідразинів та ацилгідразонів отриманих на базі гідразиду 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і дигідразиду 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти експериментально, а також за допомогою квантово-хімічних розрахунків виявлені закономірності зміни реакційної здатності замісників (естерна група, ацилгідразонний, N-ароїлгідразидний фрагмент) у реакції гідразинолізу.

6. Вивчена реакція циклізації 1,2-діацилгідразинів 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти і біс-1,2-діацилгідразинів 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти у відповідні (1,3,4-оксадіазол-2-іл)-піридини. Встановлено, що для естерів 2,6-диметил-3-[-5-R-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)] нікотинової кислоти гідразиноліз протікає за естерною групою з утворенням відповідних гідразидів.

7. Досліджена взаємодія гідразидів 2,6-диметил-5-карбоетоксинікотинової кислоти та 2,6-диметил-3,5-піридиндикарбонової кислоти з сірковуглецем в лужному середовищі та виявлена висока фунгіцидна та фунгіостатична активність за відношенням до грибів роду Candida отриманої калієвої солі 5-етоксикарбоніл-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти, яка під дією галогеналканів утворює відповідні тіоестери. Показано, що взаємодія естера 5-карбоетокси-2,6-лутидин-3-дитіокарбазинової кислоти з гідразингідратом відбувається з утворенням не 1,2,4-триазольного циклу (реакція Хоггарта) а 1,3,4-оксадіазольного кільця.

Основні результати досліджень викладені в наступних роботах

1. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В. Синтез и реакционная способность гидразидов 2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. - 2001. - Вип. 6. - С. 83-87

2. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В. Электронное строение и химические свойства бензальгидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновых кислот //Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. - 2002. - Вип. 7. - С. 94-101.

3. Нестерова Е.Ю., Самуха А.В., Воевудский М.В., Романенко О.И. Синтез и изучение физико-химических свойств солей 2,6-лутидиндитиокарбазиновых кислот //Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. - 2003. - Вип. 9. - С. 77-82

4. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Гончарук В.Н. Особенности гидразинолиза 1,4-дигидропиридинов Ганча и соответствующих пиридинов // Вопр. химии и хим. технологии. - 2003. - № 6. - С. 47-50.

5. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Зубатюк Р.И., Шишкин О.В.. Изучение реакции ацилирования гидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты// Химия гетероцикл. соедин. - 2005. - №12. -С.1834-1844.

6. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Синтез и изучение реакционной способности моно- и дигидразидов 2,6-дигидроксиметил-4-фенил-3,5-пиридиндикарбоновых кислот // Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Сер. хімія. - 2005. - Вип. 11. - С. 99-104

7. Воевудский М.В., Самуха А.В., Нестерова Е.Ю. Синтез оксадиазолов на основе производных 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // III Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2001. - С.34.

8. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В. Синтез и реакционная способность гидразидов б,Ь-лутидин-в,в’-дикарбоновой кислоты // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Львів, 2001. - С.282.

9. Самуха А.В., Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Изучение реакции ацилирования гидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Львів, 2001. - С.527.

10. Воевудский М.В., Самуха А.В., Романенко О.И., Нестерова Е.Ю. Особенности протекания гидразинолиза 1,4-дигидропиридинов (эфиров Ганча) и соответствующих пиридинов // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.56.

11. Воевудский М.В., Самуха А.В., Долматов С.Н., Нестерова Е.Ю. Синтез и свойства 1,3,4-оксадиазолов на основе ацилгидразидов 2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.57.

12. Воевудский М.В., Самуха А.В., Нестерова Е.Ю. Изучение циклизации производных 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-3-пиридиндитиокарбазиновой кислоты // IV Региональная конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Днепропетровск, 2002. - С.58.

13. Voevudsky M.V., Nesterova O.U., Samuha A.V. Investigation of the 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acids reactivity // International conference chemistry of nitrogen containing heterocyclic. Kharkiv, 2003. - С.46.

14. Воевудский М.В., Нестерова Е.Ю. Изучение реакционной способности лактона 2-гидроксиметил-5-этоксикарбонил-6-метилникотиновой кислоты // III Всеукраинская конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии. Тезисы докладов. Харьков, 2005. - С.34.

15. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В. Особенности гидразинолиза производных 3,5-пиридиндикарбоновых кислот. Тез докл. Конференция памяти А.Н. Коста. Москва, 2005. - С.118.

16. Нестерова Е.Ю., Воевудский М.В., Самуха А.В., Романенко О.И. Синтез и исследование солей дитиокарбазиновых кислот пиридинового ряда // Всеукраїнська науково-технічна конференція студентів і аспірантів “Хімія та хімічна технологія - 2002”.Тези доповіді. Дніпропетровськ, 2002. - С.84.