Особливості дії ненаркотичних анальгетиків в умовах експериментального невротичного стану - Автореферат

Вивчення болю має багатовікову історію, ця проблема і в теперішній час залишається серйозною та потребує значних зусиль для покращення якості та ефективності її терапії, оскільки больовим синдромом різної інтенсивності та тривалості страждають до 40% населення (D.I. Фармакологічну регуляцію болю за допомогою цих анальгетиків можна здійснити шляхом впливу на периферичні та центральні ланки передачі больових імпульсів (Е.Ю. Інтерес до визначення центрального механізму дії цих засобів останнім часом зріс і завдяки розробці простагландинової теорії механізму дії ненаркотичних анальгетиків, встановленню ролі простагландинів в функціонуванні утворень мозку, які мають відношення до больової реакції, та відкриттю двох різновидів циклооксигенази, в тому числі і в тканинах мозку (J.N. Однак на фоні інтенсивного вивчення проблеми болю та аналгезії залишаються мало дослідженими питання дії ненаркотичних анальгетиків в умовах патологічних станів мозку і в даному випадку - невротичних розладах. Визначити особливості центрального нейротропного компоненту знеболюючої дії ненаркотичних анальгетиків шляхом нейрофізіологічного дослідження функціонування утворень гіпокампо-ретикуло-неокортикальної системи головного мозку в умовах експериментального невротичного стану.Модель формували на протязі 1 місяця - для щурів та 2 місяців - для кролів, кожного дня поміщуючи тварин на 2 години в умови невротичної ситуації. Критеріями сформованого розладу центральної нервової системи вважали порушення умовно-рефлекторної діяльності (тест “відкрите поле”, умовна реакція пасивного уникнення), поява неохайного вигляду, лисин, виразкових уражень шкіри та при контрольній секції - слизової шлунку, зміни рівня кортизолу в крові. Досліджувалися такі препарати: ацетилсаліцилова кислота (аспізол для інєкцій) (“Bayer”, Німеччина) 200 мг/кг; кеторолак (“RANBAXY”, Індія) 5мг/кг і 10мг/кг; кетопрофен (“LEK”, Словенія) 5мг/кг і 10мг/кг; диклофенак-натрій (“Лєкхім”, Україна) 10мг/кг; метамізол (анальгін) (ВАТ “Дарниця”) 200мг/кг. В даних умовах використання анальгіну призводило до пригнічення рухової активності щурів в тесті “відкрите поле” на 19,6% (Р <0,05) та зниження числа заглядань в нірки на 19,7% (Р <0,05). Рівень болетамуючої активності анальгіну склав 47,2% (Р <0,05) (на 90й хвилині), диклофенак-натрію - 97,3% (Р <0,05) (на 90й хвилині), ацетилсаліцилової кислоти - 46,8% (Р <0,05) (на 60й хвилині), кетопрофену (5 мг/кг) - 34,2% (Р <0,05) (на 90й хвилині), кетопрофену (10 мг/кг) - 46% (Р <0,05) (на 90й хвилині), кеторолаку (5 мг/кг) - 91,1% (Р <0,05) (на 90й хвилині), кеторолаку (10 мг/кг) - 119,6% (Р <0,05) (на 90й хвилині).Анальгін, диклофенак-натрій, ацетилсаліцилова кислота, кеторолак та кетопрофен у відповідь на електрошкірне подразнення (реакція вокалізації із залученням утворень не тільки спинного, але й головного мозку) доводять свою анальгетичну активність у інтактних тварин. За проявом антиноцицептивних властивостей в максимальній анальгетичній дозі досліджені препарати розташовуються у наступній послідовності: кеторолак > диклофенак > кетопрофен > ацетилсаліцилова кислота ? анальгін. Так, диклофенак натрій і кеторолак знижують функціональну активність фронтального неокортексу на 11,2% та 18% (Р <0,05) відповідно. На фоні дії диклофенаку натрію, кеторолаку і кетопрофену спостерігається зменшення активуючого впливу РФ середнього мозку на функціональну активність ФК. В умовах експериментального невротичного стану спостерігаються зміни інтегративних функцій центральної нервової системи: збільшується чутливість до болю в 1,3 рази, погіршується память на ноцицептивні подразники в 2 рази, що супроводжується станом тривоги, низькою руховою та дослідницькою активністю.

2. Основний зміст роботи

1. Анальгін, диклофенак-натрій, ацетилсаліцилова кислота, кеторолак та кетопрофен у відповідь на електрошкірне подразнення (реакція вокалізації із залученням утворень не тільки спинного, але й головного мозку) доводять свою анальгетичну активність у інтактних тварин. За проявом антиноцицептивних властивостей в максимальній анальгетичній дозі досліджені препарати розташовуються у наступній послідовності: кеторолак > диклофенак > кетопрофен > ацетилсаліцилова кислота ? анальгін.

2. Застосування вказаних препаратів супроводжується змінами функціонування структур головного мозку у інтактних тварин. Так, диклофенак натрій і кеторолак знижують функціональну активність фронтального неокортексу на 11,2% та 18% (Р < 0,05) відповідно. По відношенню до дорзального гіпокампу ці препарати виявляють активуючу дію на противагу анальгіну та ацетилсаліциловій кислоті, які проявляють депримуючий вплив. Диклофенак натрій, крім цього, гальмує збудливість мезенцефалічної РФ на 14% (Р < 0,05). На фоні дії диклофенаку натрію, кеторолаку і кетопрофену спостерігається зменшення активуючого впливу РФ середнього мозку на функціональну активність ФК.

3. В умовах експериментального невротичного стану спостерігаються зміни інтегративних функцій центральної нервової системи: збільшується чутливість до болю в 1,3 рази, погіршується память на ноцицептивні подразники в 2 рази, що супроводжується станом тривоги, низькою руховою та дослідницькою активністю.

4. В основі змін больового реагування при невротичній патології лежить підвищення функціональної активності ретикулярної формації середнього мозку та дорзального гіпокампу, а також пригнічення фронтальної ділянки неокортексу та головки хвостатого ядра. В свою чергу, послаблюється активуючий вплив мезенцефалічної ретикулярної формації по відношенню до фронтальної кори в 2 рази. При цьому також втрачається гальмівний контроль ретикулярної формації по відношенню до дорзального гіпокампу.

5. Перебудова функціональної організації утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку в умовах експериментального невротичного стану вносить зміни в болетамуючу ефективність ненаркотичних анальгетиків. Кеторолак та диклофенак натрію в середньому 1,5 та 1,35 рази відповідно підсилюють свою антиноцицептивну активність у тварин з експериментальним неврозом (в порівнянні з умовами нормально функціонуючої ЦНС). Кетопрофен, навпаки послаблює її в середньому в 1,3 рази; анальгезуючий вплив анальгіну та ацетилсаліцилової кислоти залишається без змін.

6. Ненаркотичні анальгетики, що досліджувалися, не впливають на мнестичні процеси у тварин як в умовах норми, так і при експериментальному невротичному стані.

7. Досліджені анальгетики здатні впливати на збудливість структур головного мозку у невротизованих тварин: диклофенак-натрій і кеторолак в умовах сформованої патології мозку не змінюють свій активуючий вплив по відношенню до дорзального гіпокампу, зменшують гальмівний - на функціональний стан фронтального неокортексу та викликають гальмування мезенцефалічної ретикулярної формації на 16% та 18,2% (Р < 0,05). При введенні кетопрофену, навпаки, спостерігається поглиблення відхилень збудливості між структурами в умовах експериментального неврозу, а саме, збільшується активуючий вплив на дорзальний гіпокамп та збільшується гальмівний на фронтальний неокортекс (16,6% (Р < 0,05)). Ацетилсаліцилова кислота та анальгін не викликають змін збудливості досліджених структур головного мозку в умовах експериментального невротичного стану.

8. Виявлені в експерименті особливості нейрофармакологічних механізмів антиноцицептивної дії ненаркотичних анальгетиків в умовах невротичних розладів можуть служити основою для розробки науково-методичних рекомендацій раціонального використання анальгетиків у хворих з даною патологією, а саме - можливе зменшення дози кеторолаку та диклофенак-натрію, які проявляють виражений анальгетичний ефект.

1. Мамчур В.И., Опришко В.І., Жилюк В.І. Патологічний стан головного мозку змінює антиноцицептивну дію ненаркотичних анальгетиків // Ліки - 2000, №1-2. - С. 13 - 16. [Особистий внесок дисертанта 50%].

2. Мамчур В.И., Подплетня О.А., Жилюк В.І. Експериментальний аналіз нейрофізіологічних та нейрохімічних властивостей диклофенак-натрію // Ліки.- 2001, № 1. - С. 23 - 27. [Особистий внесок дисертанта 50%].

3. Жилюк В.І. Порівняльний аналіз нейротропних особливостей дії кеторолаку та метамізолу // Медичні перспективи. - 2001. - Т. VI, №3. - С. 13 - 16.

4. Мамчур В.И., Опришко В.І., Жилюк В.І., Дронов С.М. Нейрофізіологічний аналіз зміни рівня больового реагування у тварин при експериментальному невротичному стані та підвищеній судомній готовності мозку // Фізіологічний журнал. - 1998. - Т. 44, №3. - С.41.

5. Жилюк В.І., Мамчур В.И. Нейротропные механизмы анальгезирующего действия кеторолака в эксперименте //Біль, знеболювання і інтенсивна терапія (Матеріали ІІІ Національного конгресу анестезіологів України). - Одеса. - 2000, №1(д). - С.64.

6. Мамчур В.И., Скочко-Волкова Т.А., Зленко Е.Т., Опрышко В.И., Подплетняя Е.А., Демченко Е.М., Жилюк В.І., Романенко Л.А. Влияние стрессорных факторов на перекисное окисление липидов в различных отделах головного мозга // Тез. докл. ІІ Национального конгресса по патофизиологии. - Москва, 2000. - С. 194.

7. Mamchur V., Oprishko V., Podpletnyaya Н., Zhylyuk V. Neurophysiological and biochemical mechanisms of nociception in condition of functionally altered brain state // Abstr. from 2nd World congress of world institute of pain. - Istanbul. - 2001. - P. 211.