Особливості діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз - Автореферат

Метастази у надниркову залозу у хворих з ІН та онкологічним анамнезом карциноми позанаднирникової локалізації діагностують у 32-73% випадків [A.Crisci et al., 2001; Y.Fujii et al., 2003]. Значення і актуальність вищезазначених проблем для клінічної ендокринології та існування проблемних питань стосовно діагностики та лікування ЗПН, поява нових методів, які почали активно застосовуватися в клінічній практиці, і стали основою для виконання цієї роботи. В.П.Комісаренка АМН України: «Розробити алгоритм діагностики і лікування пухлин надниркових залоз» (номер державної реєстрації 0105U000736); «Вивчити особливості реґіонарного та віддаленого метастазування та проаналізувати причини рецидивів злоякісних пухлин надниркових залоз» (номер державної реєстрації 0107U12355); «Молекулярні механізми синтезу гормонів кори надниркових залоз в умовах норми та патології» (номер державної реєстрації 01910047859). Опрацювати дані отримані за допомогою методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) для виявлення ЗПН, дослідити ступінь їх точності та достовірності різниці при проведені диференційної діагностики доброякісних (ДПН) та злоякісних пухлин надниркових залоз і на основі цього визначити критерії, за допомогою яких можливе достовірне розділення ЗПН і ДПН. На основі аналізу даних клінічного перебігу хвороби, топічних і морфологічних методів обстеження хворих, ефективності різних хірургічних та комбінованих методів лікування складено та запропоновано найбільш оптимальний клінічний алгоритм діагностики і лікування ЗПН, основні положення якого викладені у надрукованих методичних рекомендаціях [Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М.У дисертації подано теоретичне обґрунтування й нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної ендокринології - поліпшення результатів лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (покращення пятирічної виживаності хворих, зменшення кількості рецидивів, реґіонарного та віддаленого метастазування) шляхом оптимізації діагностично-лікувальних процедур та створення прикладного алгоритму ведення даної категорії хворих. Злоякісні пухлини надниркових залоз - агресивні швидкопрогресуючі новоутворення, які вже при первинній діагностиці за нашими даними у 40,4% випадків мають регіонарні та у 28,3% - віддалені метастази. Злоякісні пухлини надниркових залоз, у порівнянні з доброякісними новоутвореннями, характеризуються більш маніфестною клінікою, меншою тривалістю захворювання, більш значною гормональною гіперпродукцією, виразним впливом на гомеостаз організму, що в ряді випадків при вищезазначених розрахованих показниках може бути критеріями злоякісності процесу. Тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію пухлини надниркових залоз необхідно проводити тим хворим (до 24%), у котрих методами клінічної, лабораторної та, насамперед, топічної діагностики не можливо провести диференційну діагностику між доброякісними та злоякісними пухлинами надниркових залоз. Алгоритм проведення диференційної діагностики між злоякісними та доброякісними пухлинами надниркових залоз полягає в наступному: якщо на основі облігатних методів клініко-лабораторних досліджень, ультразвукового дослідження, компютерній та магнітно-резонансній томографії при гормонально-неактивних пухлинах менше 4 см не можливо визначити природу ураження, необхідне проведення тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії, а в решті випадків (пухлини більше 4 см та/чи гормонально-активні) - інтраопераційного експрес-цитологічного дослідження.

Основний зміст роботи

У дисертації подано теоретичне обґрунтування й нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної ендокринології - поліпшення результатів лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (покращення пятирічної виживаності хворих, зменшення кількості рецидивів, реґіонарного та віддаленого метастазування) шляхом оптимізації діагностично-лікувальних процедур та створення прикладного алгоритму ведення даної категорії хворих.

1. Злоякісні пухлини надниркових залоз - агресивні швидкопрогресуючі новоутворення, які вже при первинній діагностиці за нашими даними у 40,4% випадків мають регіонарні та у 28,3% - віддалені метастази. На противагу від доброякісних пухлин надниркових залоз, при гормонально-активному адренокортикальному раку спостерігається бімодальний розподіл хворих за віком з двома «піками» у 1-10 та у 31-40 років. Гормонально-активними злоякісними пухлинами надниркових залоз хворіють переважно жінки, гормонально-неактивними - чоловіки.

2. Злоякісні пухлини надниркових залоз, у порівнянні з доброякісними новоутвореннями, характеризуються більш маніфестною клінікою, меншою тривалістю захворювання, більш значною гормональною гіперпродукцією, виразним впливом на гомеостаз організму, що в ряді випадків при вищезазначених розрахованих показниках може бути критеріями злоякісності процесу.

3. Методи топічної діагностики (ультразвукове дослідження, компютерна та магнітно-резонансна томографія, макроскопічний огляд) є достовірними методами візуалізації пухлини надниркової залози. При ультразвуковому дослідженні достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних чи віддалених метастазів. Чутливість методу ультразвукового дослідження складає 45,3%, специфічність - 64,6% та точність - 51,4%. При компютерній томографії достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше 51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних та/чи віддалених метастазів. Чутливість методу компютерної томографії складає 76,0%, специфічність - 72,0% та точність - 58,0%.

4. Удосконалений та впроваджений нами спосіб тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії пухлини надниркової залози - відносно безпечний, інформативний та досить достовірний метод цитологічної доопераційної верифікації злоякісного процесу в наднирковій залозі, котрий має точність 93,8%, чутливість - 90,0% та специфічність - 100,0%. Тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію пухлини надниркових залоз необхідно проводити тим хворим (до 24%), у котрих методами клінічної, лабораторної та, насамперед, топічної діагностики не можливо провести диференційну діагностику між доброякісними та злоякісними пухлинами надниркових залоз.

5. Розроблене і запатентоване нами інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження є неінвазивним, швидким та інформативним методом діагностики первинного адренокортикального раку, мезенхімальних пухлин і метастазів у надниркову залозу з пухлини позанаднирникової локалізації, точність якого складає 72,4%, чутливість - 75,0% та специфічність - 90,5%. Даний метод повинен проводитись в обовязковому порядку всім хворим, якщо достовірно не встановлена злоякісна природа пухлини до операції.

6. Алгоритм проведення диференційної діагностики між злоякісними та доброякісними пухлинами надниркових залоз полягає в наступному: якщо на основі облігатних методів клініко-лабораторних досліджень, ультразвукового дослідження, компютерній та магнітно-резонансній томографії при гормонально-неактивних пухлинах менше 4 см не можливо визначити природу ураження, необхідне проведення тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії, а в решті випадків (пухлини більше 4 см та/чи гормонально-активні) - інтраопераційного експрес-цитологічного дослідження. Гормонально-неактивні пухлини діаметром менше 4 см (доброякісні за даними компютерної томографії та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії) підлягають динамічному спостереженню та оперуються при обєктивному рості новоутворення.

7. Єдиним радикальним методом лікування злоякісних пухлин надниркових залоз є хірургічний, від обєму та своєчасності якого залежить ефективність лікування та тривалість життя хворого. Оптимальним хірургічним втручанням є адреналектомія з пухлиною en bloc симультанно з розробленою та запатентованою нами систематичною дисекцією лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) та паракавального (справа) колекторів, що за нашими даними дозволить досягти 84,7% пятирічної виживаності хворих. Втручання на інших лімфатичних колекторах, а також проведення видалення (резекцій) органів та тканин проводиться в залежності від доведеного поширення на них злоякісного процесу. Традиційна адреналектомія з пухлиною en bloc без лімфодисекції з аналогічною очікуваною високою ефективністю лікування може проводитися тільки на I-II стадіях пухлинного процесу (T1N0M0), коли до- чи інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу ураження.

8. Хлодитантерапія - найбільш прийнятний метод медикаментозного впливу на адренокортикальний рак, яка при радикальному лікуванні хворих повинна в обовязковому порядку комбінуватися з хірургічним втручанням (адреналектомія з лімфодисекцією). Застосування хлодитану є ефективним тільки після проведення адреналектомії та лімфодисекції у хворих на III-IV стадію пухлинного процесу в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час (постійна схема хлодитантерапії). Ця схема забезпечить пятирічну виживаність хворих у 92,9%. Хлодитан можна також застосовувати для симптоматичного лікування неоперабельних хворих з метою полегшення їх страждань та подовження тривалості життя.

Практичні рекомендації

1. Злоякісні пухлини надниркових залоз є вкрай агресивною патологією, при якій вже наступні клінічні прояви говорять про злоякісну природу ураження: розвиток пухлини з синдромом Кушинга чи з вірильним синдромом у дітей, тривалість хвороби у хворих з синдромом Кушинга та катехоламінпродукуючих пухлинах менше 4-6 місяців, наявність пухлини з синдромом фемінізації.

2. При наступних лабораторних показниках можна ставити діагноз злоякісної пухлини надниркових залоз: при виявленні гормонально-неактивної пухлини надниркової залози з клінічним чи субклінічним гіпокортицизмом; при виявленні пухлини надниркової залози з синдромом Кушинга та рівнем калію крові менше 3,5 ммоль/л, при вмісті у добовій сечі 11ОКС - більше 3,1 мкмоль/добу, 17ОКС - більше 100,1 мкмоль/добу, 17КС - більше 250,1 мкмоль/добу, вільного кортизолу - більше 1000,1 мкг/добу; при виявленні катехоламінпродукуючої пухлини з рівнем адреналіну у добовій сечі вище 1001 нмоль/добу, норадреналіну - вище 7001 нмоль/добу, дофаміну вище 20001 нмоль/добу.

3. Необхідність виконання дисекції заочеревинного простору навіть при відсутності ознак локальної дисемінації процесу пояснюється наявністю мікрометастазів в реґіонарні лімфовузли, котре, найчастіше, залишається непоміченим при топічній діагностиці та візуальній інтраопераційній ревізії реґіонарних колекторів лімфовідтоку.

4. На III-IV стадіях пухлинного процесу повинна проводитися тільки адреналектомія з лімфодисекцією, яка у комбінації з постійним прийомом хлодитану в максимально-толерантних дозах дозволить досягти найбільш ефективних результатів лікування адренокортикального раку.

5. Хіміотерапевтичні препарати загальної дії в комбінації з хлодитаном необхідно застосовувати тільки при розповсюдженому процесі, для впливу на віддалені метастази чи при неоперабельній резидуальній пухлині, та в тих же випадках як монотерапію - при резистентності до хлодитану, при пухлинах, що виходять не з кори надниркової залози. Поліхіміотерапія не замінює хірургічного лікування чи хлодитантерапію, а є допоміжним методом лікування та повинна рекомендуватися тільки за індивідуальними показаннями. Користь від застосування поліхіміотерапії після радикального видалення первинної пухлини та реґіонарних метастазів без ознак віддалених метастазів є сумнівною.

6. Променева терапія має обмежене терапевтичне значення та може бути використана як симптоматичний засіб впливу на болісні кісткові метастази. В іноперабельних випадках чи при генералізації процесу дозволяється використання променевої терапії в комбінації з іншими методами лікування для подовження життя та полегшення страждань хворого. Променеву терапію можна рекомендувати хворим на III-IV стадіях пухлинного процесу, після операцій, де внаслідок технічних труднощів правила онкологічної радикальності та абластичності додержані не були, при цьому досягається збільшення тривалості життя без впливу на ефективність терапії.

7. Моніторування хворого повинне проводитися пожиттєво з контрольними стаціонарними обстеженнями раз на 4-6 місяців. Поява рецидиву хвороби, особливо до двох років після первинної операції, - один з найбільш негативних прогностичних факторів.

1. Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Хирургические аспекты эндокринологии//Журнал практичного лікаря.- 2003.- №2.- С. 6-10.

2. Кваченюк А.Н. Результаты лечения злокачественных опухолей коры надпочечников//Клінічна хірургія.- 2003.- №8.- С. 44-46.

3. Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. Злоякісні інсіденталоми надниркових залоз: проблеми діагностики (огляд літератури та власні дані)//Ендокринологія.- 2003.- Т.8, №2.- С. 266-271.

4. Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения//Клінічна хірургія.- №10, 2003.- С. 29-31.

5. Кваченюк А.М. Особливості клінічного перебігу злоякісних пухлин кіркової речовини надниркових залоз//Лікарська справа.- №8, 2003.- С. 52-54.

6. Кваченюк А.Н. Особенности регионального метастазирования злокачественных опухолей надпочечников// Клінічна хірургія.- №1, 2004.- С. 39-41.

7. Кваченюк А.Н. Анализ послеоперационных рецидивов злокачественных опухолей надпочечных желез// Клінічна хірургія.- №2, 2004.- С. 33-35.

8. Кваченюк А.М. Аналіз результатів лікування феохромобластоми//Клінічна хірургія.- №3, 2004.- С. 41-43.

9. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения//Онкология.- Т.6, №1.- 2004.- С. 45-47.

10. Кваченюк А.М. Досвід лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2003, №3.- С. 18-21.

11. Кваченюк А.М. Злоякісні пухлини надниркових залоз без ознак гормональної активності//Лікарська справа.- №2, 2004.- С. 39-42.

12. Кваченюк А.М. Рецидивування злоякісних пухлин надниркових залоз//Онкологія.- 2004.- Т.6, №2.- С. 124-126.

13. Рибаков С.И., Кваченюк А.Н., Омельчук А.В. Эндоваскулярные вмешательства на надпочечных железах//Хірургія України.- 2004.- Т.12, №4.- С. 127-128.

14. Кваченюк А.Н. Опыт лечения пациентов со злокачественными опухолями надпочечных желез//Український медичний часопис - 2004.- Т.42, №4.- С. 131-134.

15. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Классификация злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2004.- №9.- С. 25-27.

16. Кваченюк А.М. Фармакотерапія адренокортикального раку//Ендокринологія.- 2004.- Т.9, №2.- С. 207-214.

17. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Родзаевский С.А., Кваченюк А.Н. Применение пункционной биопсии в диагностике злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2004.- №10.- С. 29-31.

18. Кваченюк А.М. Хлодитанотерапія адренокортикального раку//Лікарська справа.- 2004.- №8.- С. 64-67.

19. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Хирургическое лечение злокачественных опухолей надпочечных желез//Хірургія України.- 2005.- Т.13, №1.-С. 53-57.

20. Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є., Марков В.В. Результати хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз//Ендокринологія.- 2004.- Т.9, №1.- С. 4-8.

21. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Роль компьютерной томографии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей коркового вещества надпочечников//Клінічна хірургія.- 2005.- №7.- С. 42-45.

22. Кваченюк А.М. Можливості клініко-гормональної діагностики адренокортикального раку//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2004.- №3.- С. 17-22.

23. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е., Каплун С.В., Никитенко О.А., Найда Ю.Н., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2005.- №8.- С. 48-50.

24. Комиссаренко И.В., Рибаков С.И., Кваченюк А.Н. Опыт комбинированного лечения больных адренокортикальным раком//Онкология.- 2005.- Т7, №3.- С. 264-266.

25. Кваченюк А.Н. Выбор схемы применения хлодитана для терапии адренокортикального рака//Ліки України.- 2005.- №11.- С. 114-116.

26. Кваченюк А.Н. Выбор оперативного вмешательства в комбинированном лечении злокачественных опухолей надпочечных желез//Клінічна хірургія.- 2005.- №9.- С. 39-42.

27. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования магниторезонансной томографии в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечных желез//Клінічна хірургія.- 2005.- №10.- С. 47-50.

28. Кваченюк А.М., Родзаєвський С.О., Кваченюк К.Л. Роль тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії у диференційній діагностиці злоякісних та доброякісних пухлин надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2005.- №1.- С. 4-7.

29. Кваченюк А.М., Воскобойник Л.Г., Кваченюк К.Л. Використання інтраопераційної морфологічної диференціації доброякісних та злоякісних пухлин надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2005.- №2.- С. 45-47.

30. Дяченко В.В., Ничитайло М.Е., Кваченюк А.Н., Гулько О.Н. Лапароскопические вмешательства по поводу опухоли надпочечников//Клінічна хірургія.- 2006.- №1.- С. 49-52.

31. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Омельчук О.В. Рак кори надниркових залоз//Львівський медичний часопис.- 2006.- Т12, №2.- С. 80-84.

32. Комісаренко І.В., Кваченюк А.М. Особливості хірургічної тактики у лікуванні адренокортикального раку//Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2006.- Т16, №3.- С. 22-23.

33. Болгов М.Ю., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Демченко М.П., Коваленко А.Є. Зберігання та обробка діагнозу пухлини надниркової залози у медичних інформаційних системах//Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2006.- Т16, №3.- С. 24-31.

34. Kvachenyuk A. Adrenocortical carcinoma: diagnosis and treatment//Endocrynologia Polska.- 2007.- V.58, N3.- Р. 263-264.

35. Пат.№65454 UA МПК A61B 17/00. Спосіб хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз./Комісаренко І.В., Кваченюк А.М., Рибаков С.Й., Симорот М.І.- З. 2003109383; Заявл.17.10.2003; Опубл.15.03.2004, Бюл.№14.- 2 с.

36. Пат.№9245 UA МПК GO1N1/00. Процес діагностики адренокортикальних пухлин./Рибаков С.Й., Комісаренко І.В., Воскобойник Л.Г., Кваченюк А.М.- З. 200501929; Заявл.10.09.2005; Опубл.19.04.2006, Бюл.№15.- 2 с.

37. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз//Методичні рекомендації.- Київ, 2005.- 25 с.

38. Рыбаков С.И., Henry J.-F., Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Эндоскопическая хирургия надпочечников: первые шаги//Новые технологии в хирургии: Сборник научных работ, посвященный 75-летию кафедры хирургии Киевской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины (20-21 ноября 1997 г.).- Киев, 1997.- С. 134-135.

39. Kvachenyuk A., Henry J.-F. Endoscopic and endovascular interventions on adrenals//8th International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery (E.A.E.S.), (28 June-July 1, 2000).- Nice, France, 2000.- Surg.Endosc., 2001, V.15: S19 (Abstract).

40. Кваченюк А.Н. Анализ минимальноинвазивных вмешательств на надпочечных железах//Матеріали XX зїзду хірургів України.- Тернопіль, 2002.- Т.2.- С. 424-425.

41. Комиссаренко И.В., Рибаков С.И., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е. Злокачественные опухоли коры надпочечников//Одиннадцатый (тринадцатый) Российский симпозиум с международным участием по хирургической эндокринологии (15-18 июля 2003).- Санкт-Петербург, 2003.- Т.2.- С. 21-24.

42. Rybakov S.J., Komissarenko I.V., Kvachenyuk A.N., Kovalenko A.Ye., Omelchuk A.V. Treatment of adrenal insufficiency with xenotransplantation of adrenocortical cell culture of new born pigs//International surgical week ISW2005 (21-25 August 2005).- Durban, South Africa.- abstr.2196.

43. Рибаков С.И., Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н., Омельчук А.В. Новая проблема адреналовой хирургии - инсиденталомы надпочечников//Матеріали XXI зїзду хірургів України (5-7 жовтня 2005 р.).- Запоріжжя, 2005.- Т.2. - С. 263-266.

44. Дяченко В.В., Кваченюк А.Н., Гулько О.Н. Опыт лапароскопических адреналэктомий//Матеріали XXI зїзду хірургів України (5-7 жовтня 2005 р.).- Запоріжжя, 2005.- Т.2. - С. 307-308.

45. Kvachenyuk A.N., Komissarenko I.V., Rybakov S.J., Kovalenko A.Ye. Role of lymphatic dissection for adrenocortical cancer//European Society of Endocrine Surgeons, 2nd Biennial Congress (May 18-20, 2006).- Krakov, 2006.-Р. 52.

46. Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Особенности хирургической тактики при адренокортикальном раке//Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологи: Первый Украинско-Российский симпозиум по эндокринной хирургии с международным участием (13-14 октября 2006 г.).- Киев, 2006.- С. 110-111.

47. Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є., Негрієнко К.В. Тактика ведення хворих з пухлинами надниркових залоз//Ендокринологія.- 2007.- Т.12, додаток.- С. 102.