Особенности течения миеломной нефропатии - Диссертация

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ДИССЕРТАЦИЯ на соискание академической степени магистраММ - множественная миелома НИИГ и ПК - научно исследовательский институт гематологии и переливании крови МЗРУЗ - Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан VAD - адриабластин, винкристин, дексаметазон КМ - костный мозгМножественная миелома (ММ) представляет собой перманентно прогрессирующую опухоль, характеризующуюся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче, а также сопровождающуюся остеолитическими поражениями костей [1-3, 12, 15, 28]. Wright при морфологическом исследовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плазматических клеток. Использование электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Apitz предложен термин «парапротеин» для обозначения выявляемых в сыворотке больных ММ аномальных белков, не обнаруживаемых, по мнению автора, у здоровых лиц и пациентов с другими заболеваниями [4]. Предполагалась связь этих белковых сдвигов с патогистологическим субстратом болезни - разрастанием патологических (опухолевых) плазматических клеток в костном мозге.Миеломная болезнь, или плазмоцитома,-сборная группа опухолевых процессов в системе В-лимфоцитов, относящихся к парапротеинемическим гемобластозам, заболеваниям иммунокомпетентной системы, проявляющейся гиперпродукцией однородных (моноклоновых) иммуноглобулинов или их фрагментов. Особенностью данной группы заболеваний является однородность опухолевой массы, происходящей из одной единственной клетки, обуславливающей продукцию тех или иных иммуноглобулинов. В случае роста клона клеток, продуцирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, развивается болезнь тяжелых цепей. Понадобилось 40 лет, чтобы сложилось вполне современное учение об миеломной болезни. Выявленный Генри Бенс-Джонсом (1847-1848гг) и позже Мак-Интайром (1850г) в моче особый вид белка, по современным представлениям классифицируемый, как полипептид легких цепей, открыл путь к массовому изучению этого заболевания.Проводя дифференциальную диагностику ММ с другими заболеваниями, следует иметь в виду, что плазмоцитоз в сочетании с умеренно выраженной парапротеинемией может наблюдаться при целом ряде заболеваний и реактивных состояний, причем спектр диагностических ошибок может быть достаточно широким. Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере они определяются нарушением продукции кроветворных клеток, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом плоских костей) и нарушением функции почек. На фоне хорошего общего состояния больных вдруг начинают беспокоить боли в костях. Больных беспокоят высокая температура, боли в костях, при этом рентгенологически определяется остеосклероз. Наиболее частой формой патологий почек, ассоциированной с ММ, является цилиндровая нефропатия, и она составляет около 90 % случаев поражения почек и часто рассматривается как «миеломная почка» [21,155].Сейчас лечение миеломной болезни заключается в применении цитостатических средств (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикоидов, анаболических стероидов, средств, предотвращающих метаболические сдвиги. Критерием эффективности лечения является в течение 2 мес уменьшение экскреции белка БЕНСДЖОНСА более чем на 50% касается исходного уровня и стабильное увеличение показателей красной крови (гемоглобин - выше 90 г / л) и снижение уровня кальция в крови без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Наряду с использованием нецитостатических препаратов для преодоления химиорезистентности предложено проводить ХТ на фоне лечебного плазмафереза (ЛП) (ABDULKADYROVK.M., BESSMELTSEVS.S., 1996), который, как известно, способствует повышению пролиферативной активности опухолевых плазмоцитов и, следовательно, увеличивает их чувствительность к цитостатическим препаратам (Голенков А.К., Шабалин В.Н., 1995; ABDULKADYROVK.M., BESSMELTSEVS.S., 1993) [13,16,31,101]. Для коррекции наблюдающейся при миеломной почке гиперкальциемии назначают кортикостероиды, диуретики, кальцитонин; рекомендуют обильный прием жидкости (в целях борьбы с дегидратацией и увеличения диуреза). Несмотря на то что уровень ранней смертности в первые 2 месяца лечения у больных ММ с ПН остается высоким и составляет около 30 %, режим ВАД является очень эффективным и может применяться у больных с ПН без уменьшения дозы препаратов.В наше исследование было включено 47 больных ММ, которые наблюдались в НИИ Гематологии и Переливания крови (НИИГ и ПК МЗРУЗ) в период с декабря 2011 г. по декабрь 2013 г. Возраст больных колебался от 31 до 65 лет . При поступлении в клинику НИИГ и ПК в клинической картине у всех больных превалировал нефропатия, а также анемический синдром.

Оглавление

Основные условные обозначения и сокращения

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Нефропатия при ММ

1.2 Дифференциальная диагностика ММ

1.3 Клинико-патогенетические особенности МН

1.4 Современная диагностика и лечение МН

1.5 Новые подходы к патогенетическому и сопроводительному лечению миеломной нефропатии

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Общий анализ крови и миелограмма

2.3 Изучение протеинограммы-фракционирования белка

2.4 Биохимические методы постановки МН

2.5 Лабораторные исследования функции почек

2.6 Статистическая обработка

Глава III. Результаты собственных исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

Список сокращений

миелома нефропатия лечение

Множественная миелома (ММ) представляет собой перманентно прогрессирующую опухоль, характеризующуюся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче, а также сопровождающуюся остеолитическими поражениями костей [1-3, 12, 15, 28]. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Джоном Рустицким. Впервые морфологическое описание плазматических клеток дал R. Cajal в 1890 г., а в 1895 г. T. Marshslko детально описал эти клетки. В 1900 г. J. H. Wright при морфологическом исследовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плазматических клеток. В 1937 г. был введен электрофорез для разделения белков сыворотки крови. В последние два десятилетия установлено, что плазматические клетки являются последним этапом дифференцировки лимфоцитов В-клеточной линии [6,95,111].

Гиперпротеинемия при ММ впервые описан в 1889 г. J.Ellinger, а гиперглобулинемия - W.A.Pelzweig в 1928 г. Парапротеины в сыворотке были открыты позже, что объясняется отсутствием тонких методов фракционирования и исследования сывороточных белков.

Электрофоретическая диагностика парапротеинемии основывается на свойстве электрофоретической гомогенности аномальных белков, результатом которой является образование интенсивной узкой полосы - М-градиента - на электрофореграмме. Использование электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих представлении о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов (Мокеева Р.А. и соавт., 1986). Эти работы и связанные с ними исследования с использованием тканевых культур и изотопов способствовали лучшему пониманию происхождения и поведения клеток миеломы (Турилова В.И., Смирнова М.П., 1998г). Первые сообщения о характерных изменениях Y-фракции при ММ принадлежат L.G.Longsworthetal. (1939) и A.Kekwick (1940). В 1940 г. патологоанатомом К. Apitz предложен термин «парапротеин» для обозначения выявляемых в сыворотке больных ММ аномальных белков, не обнаруживаемых, по мнению автора, у здоровых лиц и пациентов с другими заболеваниями [4].

Следовательно, к началу 1940-х гг. основные изменения белкового состава сыворотки крови при ММ (гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, парапротеинемия) были так же хорошо известны, как и частое обнаружение белка БЕНСДЖОНСА в моче. Предполагалась связь этих белковых сдвигов с патогистологическим субстратом болезни - разрастанием патологических (опухолевых) плазматических клеток в костном мозге.

Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые обнаружил Райт в 1900 г.Были накоплены убедительные данные, получившие морфологическое подтверждение в гистологических и гистохимических исследованиях К. Apitz, К. Brass, Е. Randerath в пользу того, что при ММ парапротеин синтезируется миеломными клетками.

С 50-х гг. ХХ столетия при ММ с диагностической целью стали применять метод прижизненного гистологического изучения костного мозга, полученного путем трепанобиопсии подвздошной кости.

В настоящее время учение о множественной миеломе вступило в качественно новый этап развития, связанный с применением современных методов исследования. [4,21].

ММ достаточно часто встречается во всех странах мира у людей всех рас. Ее частота составляет в среднем 1,2-1,5 с колебаниями для разных стран Европы от 0,1 до 3,2 на 100 000 населения в год (LUDWIGH., 1982) Однако в последние годы во всем мире отмечается увеличение числа больных ММ (Козинец Г.И. 1986; Почтарь М.Е., 1999; OSSERMANB.H.,1982). По мнению других авторов, эта тенденция, скорее, связана с улучшением лабораторной диагностики в начале 80-х годов, чем с истинным повышением заболеваемости [4,6,35].

Отмечено незначительное преобладание мужчин (61%) среди всех больных ММ (MCPHEDRANA. etal., 1972). Соотношение мужчин и женщин, как установлено R. Niesvizkyetal (1993), составляет 4,7:3,2 на 100 000 населения. [4,50,65].

Своевременная и правильная диагностика миеломной болезни и ее осложнений остается краеугольным камнем современной онкогематологии и терапии.

Известно, что до момента установления диагноза в течение многих месяцев и даже лет такие часто встречающиеся симптомы, как протеинурия, персистирующее повышение СОЭ ретроспективно могут быть однозначно расценены как проявления ММ [7, 29, 30].

Заболеваемость ММ составляет 1% от всех случаев онкологических заболеваний, а в структуре гемобластозов до 15% [7, 8, 27, 30]. Ежегодно в Европейских странах регистрируются четыре новых случая заболевания на 100 000 населения [8, 17, 19]. Заболеваемость ММ в России составляет 1,2 на 100 000 населения [9 По данным Durie B.G [13], распространенность ММ среди афроамериканцев составляет 10-12 и 0,5 - 1 случаев на 100 тыс человек-УЖИТЕЛЕЙАЗИИ.

Клиническая картина ММ в ее развернутой стадии складывается из ряда основных синдромов: костного, почечного, анемического и геморрагического. Рентгенологически в костях выявляется остеопороз с очагами деструкции, однако в некоторых случаях изменения костей отсутствуют. Плазматические клетки вырабатывают цитокины, они стимулируют рост и активность остеокластов, деятельность которых приводит к разрушению костей (резорбции). Развитие остеопорозов и остеодеструкции под влиянием остеокласт-стимулирующего фактора при ММ сопровождается повышением содержания кальция в сыворотке крови, которое в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных с частым присоединением такого грозного осложнения как остеолиз [14, 22, 32]. При утрате более 30% массы костной ткани у больных могут отмечаться тяжелый остеопороз или очаги разрушения костной ткани, которые на рентгеновских снимках костей проявляются в виде «дыр». Эти изменения могут привести к снижению прочности скелета и способствовать развитию различных переломов.

Другим органом, который наиболее часто поражается при ММ, является почка. Поражения почек при ММ - миеломная нефропатия («castnephropathy») - обусловлены нефротоксичностью легких цепей иммуноглобулинов, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением аномального парапротеина. В исследованиях последних лет в генезе миеломной нефропатии большая роль отводится легким цепям иммуноглобулинов. Находящиеся в плазме крови легкие цепи иммуноглобулинов фильтруются через почки, повторно поглощаются и катаболизируются в почках. Дальнейшее повреждение канальцев ведет к образованию белковых цилиндров, а также реабсорбции белка В1. Таким образом, развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью (ПН). Клинически миеломная нефропатия проявляется упорной, изолированной, значительной протеинурией с постепенным переходом в хроническую ПН [15, 23, 24, 29]. Однако иногда в 9-12,5% случаев ММ дебютирует с тяжелой ПН, требующей заместительной почечной терапии, при этом она длительное время остается единственным проявлением болезни [16, 25]. Потеря белка с мочой до нефротического уровня при ММ не сопровождается отеками, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией [17, 21]. Известны случаи, когда упорная, стойкая протеинурия была единственным симптомом миеломной болезни на протяжении многих лет. Иногда протеинурия может задолго предшествовать появлению других симптомов этой болезни. В подобных случаях заболевание долго протекает под маской хроническогогломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Миеломная нефропатия является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором и одинаково уменьшает выживаемость пациентов при различных стадиях заболевания [18, 26, 31]. При этом бета 2-микроглобулин может служить ранним маркером ПН [19, 20, 27]. Несмотря на активное изучение и множество проведенных исследований, по настоящее время остается неясным, что является причиной этого заболевания, и как можно предотвратить его развитие.

Актуальность. Миеломная нефропатия (МН) представляет собой симптомокомплекс, развивающийся у больных множественной миеломой (ММ). Она может протекает как в виде бессимптомной протеинурии, цилиндровой нефропатии вторичного амилоидоза почек, острой и хронической почечной недостаточности[2,3,5]. Нужно признать, что диагноз МН часто не своевременный и к моменту обращения за медицинской помощью поражение почек отмечается у половины больных ММ [9,71]. Почечная недостаточность встречается у 20-30 % больных миеломной болезнью в дебюте заболевания и у 50-60% в дальнейшем [4,45,123].МН расценивается как вторая по частоте причина смерти (после инфекционных осложнений) у больных ММ [1, 3,15].

Патогенез МН многофакторный, однако, основная роль принадлежит повреждению почечных нефронов парапротеинами. Метаболические нарушения при ММ нередко приводят к развитию не только интерстициального нефрита, но и нефрокальциноза, уролитиаза [10,21,63]. Другие факторы включают дегидратацию, гиперкальциемию, гиперурикемию, инфекцию и использование нефротоксических препаратов. К МН может приводить и развитие плазмоцитарных инфильтратов в почке [12].Заболеваемость ММ неуклонно растет во всем мире, этот рост является абсолютным и лишь частично связан с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни.

Основой лечения МН является лечение основного заболевания - миеломной болезни. Это, прежде всего, использование различных вариантов полихимиотерапии, плазмаферез [6,8,11].Интенсивная терапия ММ с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови, а в последние годы и аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток гистосовместимых доноров также принципиально не решили эту проблему [9.41.108].

Доказано, что средняя выживаемость больных МН составляет 10,2 мес, тогда как у больных ММ безпоражения почек 24,7 мес независимо от варианта полихимиотерапии [1,3,4]. Ремиссия при множественной миеломе достигается в 14-27 % случаев и проявляется нормализацией мочевого осадка, и улучшением функциональных показателей почек [6, 9].

Обратимость почечной недостаточности - более важный прогностический фактор выживаемости, чем ответ на полихимиотерапию. Больным с терминальной почечной недостаточностью показана заместительная терапия программным гемодиализом или перитонеальным диализом [12,133]. Больные с терминальной почечной недостаточностью не отвечающие на полихимиотерапию, имеют плохой прогноз и около 20% умирают в течение первого месяца заместительной терапии[7].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности сопроводительного лечения больных с миеломной нефропатией в условиях НИИГ и ПК.

Задачи исследования: 1. Изучить состояния почек при проведении протокола ПХТ “VAD” с общепринятым сопроводительным лечением.

2. Изучить состояния почек при проведении протокола ПХТ “VAD” с эмоксипином.

3. Сравнительная характеристика состояния функции почек в динамике у больных получавших протокол ПХТ “VAD” с эмоксипином и протокола ПХТ “VAD”

Научная новизна: 1) Впервые исследовано комбинированное применение эмоксипина на фоне противоопухолевой химиотерапии при ММ и изучено его действие при миеломной нефропатии.

2) Впервые проведен сравнительный анализ после проведений курсов ПХТ “VAD” и “VAD” ‘эмоксипин.

3) Определена большая прогностическая значимость КФ, рассчитанная по формуле Кокрофта -Гольта у больных миеломной нефропатией.

Методы исследования: 1) Гемограмма и миелограмма.

2) изучение функционального состояния почек: а) мочевина, б) остаточный азот, в) креатинин, г) общий анализ мочи (протеинурия)

3) фракционирование белка

4) клубочковая фильтрация

5) кальций в сыворотке крови.

6) Ежедневный контроль суточного диализа и массы тела

Объем исследования: 1. Планируется обследовать 47 больных с ММ

Практическая значимость: Применение препарата эмоксипина во время ПХТ у больных с почечной недостаточностью, осуществлять более эффективное сопроводительное лечение больных множественной миеломой.

Полученные результаты позволяют обосновать возможность использования эмоксипина для коррекции почечных показателей у больных множественной миеломой получающих противоопухолевую химиотерапию и являются основой для более углубленного изучения дезинтоксикационное действие эмоксипина.

Определена большая прогностическая значимость КФ, рассчитанная по формуле Кокрофта -Гольта, нежели показатели креатинина крови для оценки тяжести почечной дисфункции.

Ожидаемые результаты: Изучено функциональное состояние почек больных с ММ при проведении протокола ПХТ “VAD” физ. раствор и после проведение сопроводительного лечения “VAD” эмоксипин. Результаты проведенных исследований проанализированы и опубликованы в виде научных статей, будут доложены на научных конференциях.