Особенности протистофауны у больных колоректальным раком и ее влияние на эффективность химиотерапии - Диссертация

.2.1 Лабораторные методы 2.4.1 Характеристика антипротозойной методов лечении4.1 Сравнительная оценка результатов лечения больных колоректального ракаРак толстой кишки (РТК) в настоящее время занимает 4-е место в мире среди всей онкопатологии и считается исключительно часто встречающейся патологией, причем риск развития данного заболевания достигает 5-6 %. Существенным является и тот факт, что, несмотря на возросшие возможности ранней диагностики, и успехов в лечении РТК, до настоящего времени остается довольно высоким удельный вес осложненных клинических форм заболевания (кишечная непроходимость, перфорация опухоли и кишечной стенки, кровотечение, внутриопухолевый и перифокальный воспалительный инфильтрат, распространение на соседние органы и окружающие ткани, метастазирование) [10, 20, 22, 24, 35, 76]. Все имеющиеся статистические данные за последние годы показывают, что с каждым годом мировые цифры по регистрации больных колоректальным раком (КРР) имеют тенденцию к росту. По данным за 2008 год больных КРР в I-II стадиях выявлено 26,3 %, в III - 52,4 %, в IV - 21,2 % больных. Роль микробиоты кишечника в развитии воспалительных и опухолевых заболеваний кишечника считается неоспоримой (Mitsuyama, Sato, 2008; Uronisetal., 2009), однако попытки связать индуцирование патологического процесса с каким-либо видом микроорганизма оказались безуспешными.Ежегодно в мире регистрируют более 800.000 больных раком ободочной и прямой кишки [5, 21, 41, 69, 72, 73, 154, 156, 157] и 440 тыс. смертей от него (Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001; CANADIANCANCERSTATISTICS, 1999; GREENLER.Etal., 2000) [4]. Колоректальный рак составляет 15 % от всех впервые диагностированных злокачественных опухолей всех локализаций, и 30-40 % изэтого числа составляет рак прямой кишки. Показатель заболеваемости населения России опухолями данной локализации составляет 16,2 на 100 тыс. населения, при этом максимальные уровни отмечаются в Санкт-Петербурге (33,6) и в Москве (30,3) [4, 5, 6, 40, 41, 42]. Заболеваемость КРР достаточно высока и занимает существенное место в структуре онкологических заболеваний, доминируя в развитых странах. По данным Госкомстата в Республике Узбекистан в 2012 году показатель заболеваемости РПК составлял 2,1 и РТК составлял 1,5 на 100 тыс. населения.Также большое значение при этом имеет и качественный состав пищи: употребление животных жиров и мяса стимулирует развитие КРР, в то время как употребление клетчатки снижает риск КРР. Этиопатогенез КРР связывают с генетическими мутациями, окружающими факторами и воспалительными процессами в кишечнике. На роль воспаления в канцерогенезе в толстой кишке указывает наиболее грозное осложнение неспецифического язвенного колита - малигнизация, риск развития которой растет через 8-10 лет после начала заболевания, сочетанное влияние продолжительности болезни и протяженности патологического очага в кишке повышает вероятность развития рака толстой кишки в несколько раз (И.Л. Известно, что у больных, регулярно принимающих аспирин и нестероидныепротивовоспалительные препараты, рак желудочно-кишечного тракта встречается на 50 % реже, чем в популяции (Jungetal., 2007; Aituovetal., 2012) [95, 134].Определенную роль в канцерогенезе играет окислительный стресс; известно, что у больных КРР повышено содержание активных форм кислорода, аналогичный сдвиг наблюдается у лиц, зараженных кишечными паразитами, однако у больных КРР, зараженных паразитами, уровень активных форм несколько снижается (Chandramathietal., 2009) [107, 108, 109, 110]. У больных КРР достоверно чаще определялись Cryptosporidiumparvum, показатель зараженности сопоставим с выявляемыми у лиц с иммунодефицитами (Sulzyc-Bieleckaetal., 2012) [158].Наряду с данными, указывающими на роль простейших в канцерогенезе, имеется информация о противоопухолевой и антивирусной активности Eimeriaspp.: эти простейшие в тканях кишечника обнаруживают в регионах с низким уровнем канцерогенезав тонкой и толстой кишках (Juckettetal., 2008) [133].Почти не изучена протистофауна кишечника у больных КРР.Чуть реже опухоль встречается в поперечной ободочной кишке - 15 %, ректосигмоидном отделе-10 % и практически не встречается в нисходящей ободочной кишке - 5 %. Сочетанные раки (более чем одна опухоль) отмечаются у 5 % больных. Опухоли в проксимальном отделе ободочной кишки до манифестации обычно достигают более крупных размеров. Обструкция наблюдается редко изза больших размеров слепой и восходящей кишок, но сужение илеоцекального отверстия может привести к явлениям тонкокишечной непроходимости. Сегодня применяются классификацию Dukes в модификации ASTERИCOLLER, которая предполагает выделение 6 стадий колоректального рака: А - опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки;Клинические проявления колоректального рака во многом зависят от расположения новообразования, степени распространения опухоли и наличия ее осложнений. Наиболее частыми симптомами рака ободочной кишки являются боли в животе, нарушение моторно-эвакуаторной функции кишки, наличие патологически

Оглавление

Введение

Глава 1. Особенности протистофауны у больных колоректальным раком и ее влияние на эффективность химиотерапии (обзор литературы)

1.1 Эпидемиологические исследования колоректального рака: заболеваемость, смертность, прогноз

1.2 Современные взгляды на этиопатогенез и канцерогенез колоректального рака

1.3 Классификация колоректального рака

1.4 Клиника колоректального рака и современные способы диагностики

1.5 Современные принципы лечения колоректального рака

Глава 2. Общая характеристика клинического материала, методов обследования и лечения

Актуальность. Рак толстой кишки (РТК) в настоящее время занимает 4-е место в мире среди всей онкопатологии и считается исключительно часто встречающейся патологией, причем риск развития данного заболевания достигает 5-6 %. Ежегодно в мире более 1 млн. человек заболевают РТК, причем, более половины из них погибают. Следует также отметить увеличивающуюся тенденцию возникновения данной патологии повсеместно [4, 15, 29, 33, 41, 44, 61, 70, 74, 75, 77, 78, 94, 99]. Пятилетняя выживаемость при РТК составляет порядка 60 % в развитых странах и менее 40 % в государствах с ограниченными ресурсами [49, 50].

Существенным является и тот факт, что, несмотря на возросшие возможности ранней диагностики, и успехов в лечении РТК, до настоящего времени остается довольно высоким удельный вес осложненных клинических форм заболевания (кишечная непроходимость, перфорация опухоли и кишечной стенки, кровотечение, внутриопухолевый и перифокальный воспалительный инфильтрат, распространение на соседние органы и окружающие ткани, метастазирование) [10, 20, 22, 24, 35, 76].

В связи с этим, проблемы, связанные с лечением РТК с каждым годом приобретают все большую актуальность. Все имеющиеся статистические данные за последние годы показывают, что с каждым годом мировые цифры по регистрации больных колоректальным раком (КРР) имеют тенденцию к росту. Высокие уровни заболеваемости отмечаются в США, что составляет около 130тыс. вновь заболевших больных [5, 6, 7, 8, 21, 42, 96, 97, 101, 112]. По данным статистики в структуре онкологической заболеваемости России КРР занимает второе место, причем по половым особенностям на мужчин приходится более 14 %, а женщин 15 % всех раковых опухолей. Таким образом, как и во всех странах, так и по России имеется реальная тенденция к увеличению числа онкологических больных [4, 5, 20, 21, 41, 44, 50, 51, 62, 74, 75].

По данным Госкомстата нашей Республики в Узбекистане в 2000 году показатель заболеваемости РТК составлял 2,2 на 100 тыс. населения, 2003 году - 2,0; 2004 году - 1,9; 2007-1,8; 2008-1,6; а в 2009-2,1. В общей структуре онкопатологии РТК в Республике занимает 8-е ранговое место.

По данным за 2008 год больных КРР в I-II стадиях выявлено 26,3 %, в III - 52,4 %, в IV - 21,2 % больных. Одногодичная летальность от рака прямой кишки (РПК) составляет от 18 до 20 %, а пятилетняя выживаемость не превышает 36,9 % [36, 54, 55].

В Республике Узбекистан на 2012 год выявляемость РПК составила 644, РТК 436. По данным Госкомстата в Республике Узбекистан в 2012 году показатель заболеваемости РПК составлял 2,1 и РТК составлял 1,5 на 100 тыс. населения. При этом РПК составляет 6-8 % в структуре заболеваемости среди всех онкозаболеваний.

В 2012 году по Республике Узбекистан больных РПК I-II стадии выявлено 27,2 %, РТК 25,5 %, III стадии РПК 54,56 %, РТК 53,2 %, IVСТАДИИ РПК 18,8 %, РТК 21,3 % больных. 5-летная выживаемость составляет РПК 35,9 %, РТК 43,6 %.

По данным эпидемиологических исследований РТК часто выявляется у лиц старше 50 лет, причем необходимо отметить, что имеется тенденция к снижению уровня заболеваемости в группах населения в возрасте старше 75 лет. Но, несмотря на это, в настоящее время РТК стал встречаться и у лиц, в молодом возрасте, особенно его семейные и наследственные формы. Таким образом, проблема диагностики и лечения РТК в настоящее время приобретает и важное социальное значение.

Роль микробиоты кишечника в развитии воспалительных и опухолевых заболеваний кишечника считается неоспоримой (Mitsuyama, Sato, 2008; Uronisetal., 2009), однако попытки связать индуцирование патологического процесса с каким-либо видом микроорганизма оказались безуспешными. В настоящее время предпринимаются активные попытки установи значение инфекционных агентов в развитии опухолевого процесса (ZURHAUSEN, 2009) [165].

В последние годы стала накапливаться информация о роли паразитов в малигнизации кишечника. Так, Benamrouz etal., (2012) указывают на роль Cryptosporidiumparvum в формировании опухолевого процесса в желудочно-кишечном тракте. Sulzyc-Bielicka etal. (2012) [158] отмечают высокий уровень зараженности С. parvum у больных КРР, сопоставимый с показателями у лиц иммунодефицитами. В пользу роли представителей протистофауна кишечника при этих заболеваниях не исследовалась, а, возможно, изменения ее состава могут внести ясность в патогенез опухолевых заболеваний кишечника. В пользу этих предположений говорят Н.А. Давис и соавт. (2010) [30] о высокой интенсивности и частоте зараженности Blastocystishominis (представитель резидентной кишечной протистофауны, встречающийся у 20 % здоровых лиц) больных с выраженными иммунодефицитами (ВИЧ-инфицированые и больные туберкулезом легких) и данные Chandramathietal. (2010) [107 108, 109, 110] о способности антигена Blastocystishominis стимулировать рост клеток колоректального рака человека (2010). Исследования протистофауны у больных КРР и выявленные изменения могут внести дополнить представления о патогенезе КРР и вклад в оптимизацию его лечения.

Приоритетность. В последние годы во всем мире отмечается прогрессирующее увеличение заболеваемости раком толстой кишки. Ранняя диагностика и как можно более быстро проведение хирургического лечения в значительной степени определяют благоприятный исход (Lawetal., 2009), минимальная задержка в проведении оперативного вмешательства особенно важна для пожилых больных (MCGILLICUDDY et al., 2009). Поскольку хирургическое удаление опухоли является необходимым этапом в лечении колоректального рака, предоперационный период должен быть использован в полной мере для терапевтических средств, улучшающих исход хирургического лечения и химиотерапии (VANDERBIJETAL., 2009). Изучение протистофауны у больных КРР лежит в русле современных представлений о возможной роли микроорганизмов в индуцировании опухолевого процесса. Таким образом, выявление сдвигов в микробиоте кишечника, в частности, в ее протозойных составляющих, коррекция которых может улучшить течение послеоперационного периода (снижение интенсивности воспаления, оптимизация эффективности химиотерапии) являются приоритетными.

Степень изученности проблемы. В Узбекистане начаты исследовании протистофауны у больных КРР. На ограниченном количестве больных установлен высокий уровень инфицирования их Blastocystishominis, достоверно превышающий аналогичный показатель у здоровых лиц и больных с выраженными иммунодефицитами (туберкулез легких и ВИЧ-инфекция), а также отклонения в содержании других компонентов протистофауны (С.Б. Абдужаппаров и соавт., 2012) [1]. Это единственное исследование на эту тему в Узбекистане, а в целом число таких работ не превышает 10в мире.

В связи с этим необходимо разработать новые подходы в лечении колоректального рака, с использованием различных антипротозойных препаратов, а также определить прогностические факторы для оценки эффективности проведенного лечения.

Целью исследования: изучение особенностей протистофауны у больных колоректальным раком и ее влияние на эффективность химиотерапии.

Задачи исследования: 1. Определить распространенность протистофауны у больных колоректального рака.

2. Оценить эффективность сопроводительной антипротозойной терапии на токсичность полихимиотерапии.

3. Оценить влияние сопроводительной антипротозойной терапии на эффективность лечения колоректального рака.

Научная новизна. Впервые в Узбекистане дана характеристика протистофауне у больных колоректальным раком. Также проведена оценка влияния сопроводительной антипротозойной терапии на эффективность и токсичность химиотерапии у больных колоректальным раком.

Практическая значимость. Применение антипротозойной терапии у больных КРР с препаратом метронидазол является наиболее предпочтительной и эффективной так как: не ухудшает общее состояние больных, уменьшает частоту осложнений (7,2 %) и достоверно увеличивает качество жизни больных (10,7 %).

Полученные результаты в последующем можно рекомендовать для широкого внедрения в практику онкологических учреждений.

Внедрение полученных результатов. В клиническую практику внедрена методика лечения КРР на фоне антипротозойной терапии, с учетом протистофауны кишечника.

Полученные данные внедрены в клиническую практику в отделениях онкоколопроктологии, химиотерапии РОНЦ МЗ РУЗ.

Апробации работы: Результаты диссертационного исследования отражены в докладах, которые обсуждалась на конференциях республиканского значений: - на научно-практической конференции колопроктологов РУЗ "Актуальные проблемы колопроктологии" (г. Ташкент 9-ноября 2012г);

- на научно-практической конференции "Актуальные проблемы детской онкологии" (г. Карши 23-24 ноября 2012 г.);

- на научно-практической конференции студентов магистратуры ТМА "Дни молодых ученых" (г. Ташкент 9-10 апреля 2013 г.);

- на научно-практической конференции "Актуальные проблемы онкоурологии" (г. Термез 22-23 ноября 2013г);

- на научно-практической конференции колопроктологов РУЗ "Актуальные проблемы колопроктологии" (г. Ташкент 28-ноября 2013г);

Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 журнальных статьи и 4 тезисов.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа, изложенная на 102 страницах компьютерного набора шрифтом "Times New Roman" №14, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, одна глава собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 165 источника, из них 89 работ авторов стран СНГ и 76 дальнего зарубежья. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 7 рисунками.