Особенности иммунопатогенеза и иммунологические аспекты эффективности терапии при ВИЧ-сочетанном туберкулезе - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Особенности иммунопатогенеза и иммунологические аспекты эффективности терапии при ВИЧ-сочетанном туберкулезеРабота выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации", Государственном учреждении здравоохранения "Краевой клинический центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями". Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Маркелова Елена Владимировна. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, руководитель Дальневосточного филиала ГУ "Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН" Просекова Елена Викторовна (г. Владивосток), Доктор медицинских наук, профессор, заведующая ЦНИЛ ГОУ ВПО "Ом ГМА Росздрава", Долгих Татьяна Ивановна (г.Значимость проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией для России связана с неблагоприятным прогнозом дальнейшего его распространения, что обусловлено высокой инфицированностью населения микобактериями туберкулеза и широким распространением ВИЧ-инфекции на отдельных территориях. Изучить клинико-иммунологические особенности при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом и при ВИЧ-инфекции без туберкулеза. Изучить особенности функционирования системы цитокинов (ФНО-?, ИЛ-6, ИЛ-10) и их растворимых рецепторов (РРР 55 ФНО-?, РРР 75 ФНО-?, РР ИЛ-6) у больных с ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии и времени выявления туберкулеза. Охарактеризовать клинические проявления ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления туберкулеза с учетом биохимических, иммунологических, вирусологических и бактериологических показателей. Публикации: Результаты исследований изложены в 33 публикациях, в том числе в 14 журнальных статьях, учебном пособии для последипломной подготовки врачей, утвержденном УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России "Современные аспекты ВИЧ-инфекции, ассоциированной с туберкулезом", 2008; учебном пособии для последипломной подготовки врачей, утвержденном УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России "ВИЧ-инфекция", 2008; монографии "ВИЧ-инфекция, сочетанная с туберкулезом, в Приморском крае: современные вопросы эпидемиологии, клиники, иммунопатогенеза, диагностики и лечения", 2009.Установлено, что сочетанная инфекция (ВИЧ-инфекция и туберкулез) в Приморском крае стала выявляться с 2000 г. с наибольшим числом случаев в 2006-2007 гг. В большинстве случаев (861 чел., 80,8 %), заражение ВИЧ-инфекцией произошло парентеральным путем посредством употребления инъекционных психотропных веществ. Прогнозируется снижение заболеваемости ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в Приморском крае в 2009 году с последующим ростом показателей. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, установлена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между уровнем рецепторов к ФНО-? II типа, содержанием ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови с частотой выявления легочного поражения в виде хрипов в легких, кашля, одышки. У пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне туберкулеза установлена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между концентрацией рецепторов к ФНО-? II типа и фиброзно-кавернозной, диссеминированной, очаговой формами туберкулеза, между концентрацией растворимых рецепторов к ИЛ-6 и милиарной формой туберкулеза, а также уровнем ФНО-? и инфильтративной формой туберкулеза, уровнем ИЛ-10 с частотой диссеминированных и очаговых форм туберкулеза. Клиническими ведущими синдромами при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, являлись астеновегетативный, бронхолегочный с максимальными их проявлениями в IVB стадии.

1. Установлено, что сочетанная инфекция (ВИЧ-инфекция и туберкулез) в Приморском крае стала выявляться с 2000 г. с наибольшим числом случаев в 2006-2007 гг. В большинстве случаев (861 чел., 80,8 %), заражение ВИЧ-инфекцией произошло парентеральным путем посредством употребления инъекционных психотропных веществ. В структуре случаев сочетанной инфекции преобладали мужчины в возрасте 31-40 лет. Прогнозируется снижение заболеваемости ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в Приморском крае в 2009 году с последующим ростом показателей.

2. В группах больных с ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-сочетанным туберкулезом направленность изменений цитокинового статуса в целом, за исключением ИЛ-10, была однотипной: гиперпродукция ФНО-? и его растворимых рецепторов I и II типа, увеличение уровня ИЛ-6 на фоне недостатка его растворимого рецептора. Содержание ИЛ-10 было повышенным только у больных с ВИЧ-сочетанным туберкулезом.

3. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, установлена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между уровнем рецепторов к ФНО-? II типа, содержанием ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови с частотой выявления легочного поражения в виде хрипов в легких, кашля, одышки. У пациентов с моноинфекцией установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем рецепторов к ФНО-? I типа и длительностью заболевания. Концентрация рецепторов к ФНО-? II типа коррелировала с потерей веса, энцефалопатией, головной болью, гепатомегалией и вирусным поражением кожи и слизистых.

4. У пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне туберкулеза установлена высокая степень корреляции при достоверном уровне значимости между концентрацией рецепторов к ФНО-? II типа и фиброзно-кавернозной, диссеминированной, очаговой формами туберкулеза, между концентрацией растворимых рецепторов к ИЛ-6 и милиарной формой туберкулеза, а также уровнем ФНО-? и инфильтративной формой туберкулеза, уровнем ИЛ-10 с частотой диссеминированных и очаговых форм туберкулеза.

5. Клиническими ведущими синдромами при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, являлись астеновегетативный, бронхолегочный с максимальными их проявлениями в IVB стадии. Частота выделения микобактерии туберкулеза не зависела от времени выявления туберкулеза (р>0,05) и прямопропорционально увеличивалась по мере прогрессирования стадии ВИЧ-инфекции (р<0,001). Клинические проявления микстинфекции наиболее выражены при выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, в виде астеновегетативного (98,8 %), бронхолегочного (63,7 %), инфекционно-токсического синдромов (87,2 %), увеличения лимфоузлов (93 %) и поражения кожи (65,1 %). Выявлена статистически достоверная связь между клиническими проявлениями, стадией ВИЧ-инфекции и временем выявления туберкулеза. Во всех стадиях наблюдалось снижение уровня лейкоцитов и лимфоцитов. В стадии вторичных заболеваний зафиксировано снижение CD4 -лимфоцитов в 6-7 раз, по сравнению с бессимптомной стадией.

6. При выявлении ВИЧ-инфекции у больных на фоне туберкулеза на первый план у 74,3 % пациентов выступали легочные симптомы. Частота клинических симптомов зависела от стадии ВИЧ-инфекции, и с прогрессированием ВИЧ-инфекции наблюдалось нарастание клиники туберкулеза. Изначально наблюдался лейкоцитоз, с последующим снижением лейкоцитов и лимфоцитов при прогрессировании стадии заболевания. С прогрессированием ВИЧ-инфекции наблюдалось снижение T-хелперов более, чем в 3,5 раза, что свидетельствует о нарастании иммунодефицита клеточного звена. Уровень CD8 -лимфоцитов снижался в стадии вторичных заболеваний.

7. При проведении многофакторного анализа показателей цитокинов в сыворотке крови определены диагностические интервалы для ФНО-? - 19,72-23,87 пг/мл, ИЛ-10-15,48-21,86 пг/мл и РР ИЛ-6-770,76-1800,31 пг/мл, относящиеся к факторам неблагоприятного прогноза (выявление туберкулеза). Получена очень хорошая специфичность модели для каждого изучаемого иммунологического параметра с помощью ROC-анализа.

8. На фоне проводимой антиретровирусной терапии у больных обеих групп (с моно- и сочетанной инфекцией) к 3 месяцу наблюдения отмечена регрессия интоксикационного, астеновегетативного синдромов и положительная динамика в купировании респираторных проявлений, снижение ВН и нивелирование взаимосвязей между уровнем ВН и содержанием CD4 - и CD8 -клеток. Увеличение содержания CD4 -клеток в большей степени наблюдалось у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом при IVB стадии.

9. С помощью математических статистических методов определен комплекс иммунологических показателей в определенных интервалах (РРР 55 ФНО-? - 768,721-1323,872 пг/мл, РРР 75 ФНО-? - 4335,483-6001,864 пг/мл, РР ИЛ-6-1770,769-3800,312 пг/мл), имеющий высокую прогностическую значимость для оценки благоприятной эффективности АРВТ через 1-3 месяца от начала терапии.

Рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику: 1. С учетом результатов математического моделирования по прогнозированию развития эпидемий ВИЧ/туберкулез с целью профилактики распространения указанных инфекций созданы нормативные документы.

2.При оценке клинических данных для диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных имеют значение присутствие бронхолегочного синдрома, лимфаденопатии, потери веса, с переходом в кахексию, инфекционно-токсического синдрома.

3. Количество лейкоцитов и СОЭ у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом в бессимптомной стадии увеличено, что имеет значение для раннего выявления туберкулеза. Лабораторные признаки анемии у больных с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом наблюдаются почти на всех стадиях, что также косвенно позволяет предположить сочетанную инфекцию.

4. Определены интервалы для ФНО-? (19,72-23,87 пг/мл), для ИЛ-10 - (15,48-21,86 пг/мл), для РР ИЛ-6 (770,76-1800,31 пг/мл), сопряженные с выявлением туберкулеза при ВИЧ-инфекции. Мониторинг вышеуказанных иммунологических маркеров и их выявление в указанных интервалах свидетельствует о вероятности инфицирования и проведения повторных углубленных исследований для выявления туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции.

5. Риск выявления туберкулеза усиливается при вирусной нагрузке ВИЧ >10000 коп./мл, уровне СД 4 -лимфоцитов <500 кл./мкл и длительности профилактического лечения, если таковое имеется, менее 3-х месяцев.

6. Динамика уровня растворимых рецепторов цитокинов на фоне антиретровирусной терапии (увеличение уровня рецептора РР I типа ФНО-?, снижение РР ИЛ-6) в группе больных с ВИЧ-инфекцией IVB стадии, сочетанной с туберкулезом, через три месяца после ее начала свидетельствует об отсутствии прогрессирования дисбаланса цитокиновой сети и подтверждает необходимость проведения этиотропного лечения в указанной стадии.

7. Определены интервалы иммунологических показателей через 1-3 месяца от начала АРВТ, ассоциирующиеся с наиболее благоприятным течением ВИЧ-инфекции. Для показателя РРР 55 ФНО-? это соответствовало 768,721-1323,872 пг/мл, для РРР 75 ФНО-? - 4335,483-6001,864 пг/мл, для РР ИЛ-6-1770,769-3800,312 пг/мл. Указанные интервалы можно рассматривать как желательный результат для соответствующих иммунологических показателей через 1-3 месяца от начала АРВТ.

8. Использование алгоритмов по ранней диагностике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и по оценке прогноза эффективности АРВТ с учетом клинико-лабораторных и иммунологических параметров позволяет оптимизировать оказание лечебно-диагностической помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией.

1. Сотниченко, С.А. Клинические особенности у ВИЧ-инфицированных / С.А. Сотниченко, Г.А. Паращенко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии - 2006. - № 9. - С. 33-34.

2. Сотниченко, С. А. К вопросу об иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции / С.А. Сотниченко, Г.П. Кругляк // Дальневосточный журнал инфекционной патологии -2006. - № 9 - С. 28-30.

3. Сотниченко, С.А. Особенности течения туберкулезного процесса у ВИЧ-инфицированных / С.А. Сотниченко // Академический журнал Западной Сибири - 2006 - № 2. - С. 20-21.

4. Сотниченко, С.А. Клинические аспекты ВИЧ-ассоциированного туберкулеза/ С.А. Сотниченко // Фундаментальные исследования - 2006 - № 5. - С. 25-28.

5. Сотниченко, С.А. Эпидемические аспекты ВИЧ-сочетанного туберкулеза/ С.А. Сотниченко // "Естествознание и гуманизм". - Сборник научных работ. - Томск - том 3, № 2 - С. 71-72.

6. Сотниченко, С.А. ВИЧ-сочетанный туберкулез: клинические аспекты // С.А. Стониченко, Е.В. Маркелова // Аллергология и иммунология - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 303.

7. Сотниченко, С.А. Эпидемический мониторинг ВИЧ-инфекции в Приморском крае / С.А. Сотниченко, В.В. Колесникова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2007. - № 10. - С. 10-14.

8. Сотниченко, С.А. Заболеваемость ВИЧ-сочетанным туберкулезом в Приморском крае / С.А. Сотниченко, Г.А. Паращенко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2007. - № 10 - С. 34-36.

9. Сотниченко, С.А. Некоторые аспекты сочетанной инфекции: ВИЧ/туберкулез в Приморском крае / С.А. Сотниченко // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 8. - С. 86-88.

10. Сотниченко, С.А. Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-сочетанного туберкулеза / С.А. Сотниченко // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 102.

11. Сотниченко, С.А. Современные представления об иммунных механизмах патогенеза туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / С.А. Сотниченко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. - № 3 - С. 115-118.

12. Сотниченко, С.А. Состояние клеточного иммунитета и уровень провоспалительных цитокинов у больных с ВИЧ-сочетанным туберкулезом / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 248-249.

13. Сотниченко, С.А. Современные аспекты ВИЧ-инфекции, ассоциированного с туберкулезом / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Учебное пособие. - Владивосток. - 2008. - 90 с.

14. Показатели иммунитета у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с уберкулезом на разных стадиях заболевания / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 62-65.

15. Сотниченко, С.А. Некоторые иммунологические аспекты у больных ВИЧ-инфекцией различных стадиях, сочетанный с туберкулезом / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Иммунология. - 2008. - Т. 29, № 1. - С. 4-6.

16. Сотниченко, С.А. Эпидемический процесс ВИЧ-инфекции и туберкулеза, сочетанного с ВИЧ, в Приморском крае / С.А. Сотниченко, Г.А. Паращенко, А.С. Никулина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 3. - С. 82-84.

17. Сотниченко, С.А. Анализ эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в Приморском крае и проблемы санитарно-эпидемиологического надзора / С.А. Сотниченко // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение, часть II. - 2008. - № 2(22) - С. 439-440.

18. Сотниченко, С.А. Сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза - серьезная проблема здравоохранения. / С.А. Сотниченко // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение, часть II. - 2008. - № 2(22) - С. 448-449.

19. Сотниченко, С.А. Нарушение цитокиновой регуляции при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Сборник "Международный Евро-Азиатский Конгресс по инфекционным болезням", 4-6 июня, г. Витебск. - 2008. - Т. №1. - С. 113.

20. Особенности иммуногенеза у больных с ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с туберкулезом / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр и др. // Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 1, приложение 1. - С. 281-283.

21. Сотниченко, С.А. Летальность при ВИЧ-инфекции / С.А. Сотниченко, Л.Ф. Скляр // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2008. - № 12. - С. 175-176.

22. Сотниченко, С.А. Некоторые показатели иммунитета при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Сборник работ юбилейной конференции РМАПО, г. Москва, кафедра инфекционных болезней. - Москва. - 2008. - С. 88-90.

23. Сотниченко, С.А. Характеристика эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в Приморском крае / С.А. Сотниченко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. - № 6. - С. 15-17.

24. Характеристика уровня цитокинов TNF-?, IL?- 6,10 и их растворимых рецепторов Srp55TNF?, Srp75TNF-?, SRIL-6 у больных ВИЧ- инфекцией, ВИЧ-ассоциированным туберкулезом и туберкулезом легких / Е.В. Маркелова, С.А. Сотниченко, Л.Ф. Скляр и др. // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10. - № 6. - С. 519-526.

25. ВИЧ-инфекция / Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис, А.Ф. Попов и др. // Учебное пособие. - Владивосток. - 2008. - 81 с.

26. Цитокиновый профиль у больных с ВИЧ-инфекцией / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр и др. // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 4, Т. 2 (11). - С. 185-186.

27. Сотниченко, С.А. Особенности цитокиновой регуляции при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, А.Е. Сафронов // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 4, Т. 2 (11). - С. 185.

28. Сотниченко, С.А. Оппортунистические инфекции в зависимости от уровня CD4 -лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр и др. // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 4, Т. 2 (11). - С. 186.

29. Структура летальных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией на фоне АРВТ за 2007-2007 годы по материалам ГУЗ "ККЦ СПИД" г. Владивостока / С.А. Сотниченко, А.В. Кузьмина, Л.Ф. Скляр и др. // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 30 марта-1 апреля 2009г.). - 2009. - Т. 7. - № 1 - С. 109.

30. Сотниченко, С.А. ВИЧ-ассоциированный туберкулез в Приморском крае: выявление, клиническое течение, иммунные механизмы патогенеза, летальность / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 24-26.

31. Дифференциально-диагностическое значение оценки уровня TNF?, IL-6 и их растворимых рецепторов при ВИЧ-инфекции, туберкулезе, ВИЧ-инфекции в сочетании с туберкулезом / Е.В. Маркелова, С.А. Сотниченко, Л.Ф. Скляр, А.Е. Сафронов // Медицинская иммунология. - 2009. - № 4-5. - С. 393.

32. Сотниченко, С.А. Влияние антиретровирусной терапии на продукцию цитокинов у больных с ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с туберкулезом / С.А. Сотниченко, Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 20-23.

33. Сотниченко, С.А. ВИЧ-инфекция, сочетанная с туберкулезом, в Приморском крае: современные вопросы эпидемиологии, клиники, иммунопатогенеза, диагностики и лечения / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр, А.А. Яковлев. - Владивосток: Дальнаука. - 2009. - 191 с.