Особенности и механизмы гемостимулирующего действия препаратов разных фармакологических групп в условиях противоопухолевой полихимиотерапии - Автореферат

Особенности и механизмы гемостимулирующего действия препаратов разных фармакологических групп в условиях противоопухолевой полихимиотерапии 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакологияРабота выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте онкологии и ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ Венгеровский Александр Исаакович доктор медицинских наук, профессор Кондакова Ирина Викторовна доктор медицинских наук Масная Наталья ВладимировнаИзучить влияние экстракта шлемника байкальского, кропанола и филграстима на представительство фаз общего адаптационного синдрома и состояние вегетативной нервной системы у больных РМЖ в динамике химиотерапии CAF. показатель гемопоэз противоопухолевая полихимиотерапия Так, экстракт шлемника байкальского стимулирует регенерацию трех ростков кроветворения, увеличивая содержание в периферической крови ретикулоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов и нормализуя структурно-метаболический статус циркулирующих эритроцитов; активация миело - и эритропоэза при его применении обусловлена возрастанием содержания клеток - предшественников гемопоэза типа КОЕ-Э и КОЕ-ГМ в периферической крови. Выявлено, что ослабление симпатических влияний у больных раком молочной железы при дополнении полихимиотерапии одним из названных препаратов приводит к активации подавленного цитостатиками гемопоэза, в основе которого лежит повышение колониеобразующей активности гемопоэтических клеток-предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге и периферической крови ее форменных элементов, в частности, нейтрофильных гранулоцитов. Установлено, что все три препарата - экстракт шлемника байкальского, кропанол и препарат Г-КСФ - в изученных режимах оказывают практически идентичное гемостимулирующее действие на гранулоцитарный росток кроветворения, что позволяет рекомендовать использование адаптогенных препаратов кропанола и экстракта шлемника байкальского при проведении противоопухолевой химиотерапии. Женщины, получавшие только противоопухолевую химиотерапию, составили 2 контрольных группы.1-я группа (28 больных) - для экстракта шлемника байкальского в таблетках, 2-я группа (43 пациентки) - для кропанола и Г-КСФ.Кропанол стимулирует регенерацию преимущественно грануломоноцитопоэза за счет активации гемопоэтических клеток-предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге зрелых нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, а в периферической крови - нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов. Филграстим при его профилактическом двукратном применении в межкурсовом периоде вызывает увеличение числа костномозговых клеток-предшественников грануломоноцитопоэза при постепенном уменьшении количества циркулирующих КОЕ-ГМ, повышение содержания в костном мозге и в периферической крови зрелых нейтрофильных гранулоцитов. Состояние вегетативной нервной системы у больных распространенным раком молочной железы характеризуется преобладанием симпатикотонии с повышением роли центрального звена регуляции и явлениями декомпенсации симпатической реакции на умеренную стрессирующую нагрузку, что свидетельствует об истощении у них адаптационного резерва. При включении в схему противоопухолевой химиотерапии как препарата шлемника байкальского, так и кропанола, постепенно восстанавливается приоритет за энергосберегающими фазами общего адаптационного синдрома и нормэргическим типом вегетативного обеспечения функций, формируется метаболическое и вегетативное равновесие. Ускорение восстановления подавленного цитостатиками гемопоэза при применении экстракта шлемника байкальского и кропанола происходит на фоне нормализации состояния вегетативной нервной системы.

1. Экстракт шлемника байкальского, кропанол и филграстим в изученных режимах оказывают практически идентичное гемостимулирующее воздействие на гранулоцитарный росток кроветворения, однако механизмы их гемостимулирующего влияния различны.

2. Препарат шлемника байкальского стимулирует регенерацию всех трех ростков кроветворения, о чем свидетельствует возрастание содержания в периферической крови ретикулоцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. Активация миело - и эритропоэза обусловлена стимуляцией костномозгового кроветворения, возрастанием содержания коммитированных клеток предшественников типа КОЕ-ГМ и КОЕ-Э и сопровождается нормализацией структурно-метаболического статуса циркулирующих эритроцитов.

3. Кропанол стимулирует регенерацию преимущественно грануломоноцитопоэза за счет активации гемопоэтических клеток-предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге зрелых нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, а в периферической крови - нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

4. Филграстим при его профилактическом двукратном применении в межкурсовом периоде вызывает увеличение числа костномозговых клеток-предшественников грануломоноцитопоэза при постепенном уменьшении количества циркулирующих КОЕ-ГМ, повышение содержания в костном мозге и в периферической крови зрелых нейтрофильных гранулоцитов.

5. Состояние вегетативной нервной системы у больных распространенным раком молочной железы характеризуется преобладанием симпатикотонии с повышением роли центрального звена регуляции и явлениями декомпенсации симпатической реакции на умеренную стрессирующую нагрузку, что свидетельствует об истощении у них адаптационного резерва.

6. При проведении цитостатической терапии увеличивается число лиц с адаптационными реакциями, оцениваемыми как "острый стресс" и "тренировка", а также "симпатотоников", повышается встречаемость реакций утомления.

7. При включении в схему противоопухолевой химиотерапии как препарата шлемника байкальского, так и кропанола, постепенно восстанавливается приоритет за энергосберегающими фазами общего адаптационного синдрома и нормэргическим типом вегетативного обеспечения функций, формируется метаболическое и вегетативное равновесие.

8. Ускорение восстановления подавленного цитостатиками гемопоэза при применении экстракта шлемника байкальского и кропанола происходит на фоне нормализации состояния вегетативной нервной системы.

9. Применение филграстима приводит к сохранности активации эрготропных процессов с одновременным снижением вагоинсулярных влияний. При этом регистрируются нарушения в процессах перемежающейся смены активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации

1. Принципы создания лекарственных препаратов - стимуляторов кроветворения природного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995, № 1. С.3-7 (соавт. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Агафонов В.И. и др.).

2. Адаптационные реакции и иммунологический статус онкологических больных // В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона. Барнаул, 1996. С.97 (соавт Смольянинов Е.С., Гольдберг В.Е., Стахеева М.Н. и др.).

3. Principles of designing natural stimulators of hemopoiesis // Russian J. of Experimental and Clinical Pharmacology. 1997, № 1. Р.1-6 (соавт. Gol’dberg E. D., Dygai A. M., Agafonov V.I. et al).

4. Влияние экстракта шлемника байкальского на иммунологический статус больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997, № 6. с.49-51 (соавт. Смольянинов Е.С., Гольдберг В.Е., Рыжаков В.М. и др.).

5. Экстракт шлемника байкальского сухой в качестве гемостимулятора в условиях противоопухолевой химиотерапии больных раком легкого // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997, № 6. С.28-30 (соавт. Гольдберг В.Е., Рыжаков В.М., Степовая Е.А. и др.).

6. Гемостимулирующие свойства рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и пантогематогена в условиях цитостатической миелодепрессии // В кн.: Проблемы современной онкологии (Материалы юбилейной конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН). Томск, 1999. С.120 (соавт. Жданов В.В., Симанина Е.В., Поженько Н.С. и др.).

7. Влияние рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и пантогематогена на гемопоэз в условиях цитостатической миелосупрессии // В кн.: Актуальные вопросы экспериментальной морфологии. Томск, 1999. С.10-12 (соавт. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. и др.).

8. Вероятные механизмы поддержания резистентности системы крови при полихимиотерапии рака легкого // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. 1999. Приложение 1. С.16-17 (соавт. Гольдберг В.Е., Рыжаков В.М., Симолина Е.И. и др.).

9. К вопросу о повышении резистентности систем крови и иммунитета путем регуляции состояния вегетативного обеспечения функций у больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии // В кн.: Проблемы современной онкологии (Материалы юбилейной конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН). Томск, 1999. С.211-212 (соавт. Рыжаков В.М., Симолина Е.И., Высоцкая В.В., Гольдберг В. Е.).

10. Принципы фармакологической коррекции нарушений в системе крови при цитостатической болезни // В кн.: Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Т.10. Томск, 1999. С.42-47 (соавт. Гольдберг В.Е., Рыжаков В.М., Симолина Е.И. и др.).

11. Механизмы стимуляции миелопоэза при цитостатических миелодепрессиях панто-гематогеном и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. 2000, № 11. С.512-515 (соавт. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Гурьянцева Л.А. и др.).

12. Экстракт шлемника байкальского в терапии анемий различного генеза // В кн.: 7-й Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Москва, 2000. С.494 (соавт. Дыгай А.М., Гольдберг В.Е., Родионченко А.А. и др.).

13. Механизмы компенсации при повреждении гранулоцитарного ростка у больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. 2001, № 6. С.669-672 (соавт. Гольдберг В.Е., Жданов В.В., Симолина Е.И. и др.).

14. Механизмы гемостимулирующего действия пантогематогена в условиях цитостатической миелосупрессии у онкологических больных // В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск, 2001. С.169-171 (соавт. Хричкова Т.Ю., Высоцкая В. В.).

15. Механизмы гемостимулирующего эффекта кропанола при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины.

16. 2002. Приложение 1. С.78-81 (соавт. Жданов В.В., Гольдберг В.Е., Хричкова Т.Ю. и др.).

17. Гемостимулирующие свойства кропанола при цитостатической миелосупрессии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002, №6. С.37-40 (соавт. Жданов В.В., Гольдберг В.Е., Хричкова Т.Ю. и др.).

18. Влияние кропанола на гемопоэз у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // В кн.: Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии. Томск, 2003. С.244-245 (соавт. Хричкова Т.Ю., Жданов В.В., Высоцкая В.В. и др.).

19. Влияние кропанола на гемопоэз у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // В кн.: Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. Материалы российской научно-практической конференции. Томск, 2004. С.103-104 (соавт. Гольдберг В.Е., Хричкова Т.Ю., Жданов В.В. и др.).

20. К механизму гранулоцитопоэзактивирующего действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора // В кн.: Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. Материалы российской научно-практической конференции. Томск, 2004. С.105-106 (соавт. Гольдберг В.Е., Гурьянцева Л.А., Удут Е.В. и др.).

21. Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кинетику клеток-предшественников гранулоцитопоэза // В кн.: Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты. Новосибирск, 2004. С.21-22 (соавт. Гольдберг В.Е., Гурьянцева Л.А., Удут Е.В. и др.).

22. Состояние центрального и периферического пулов кроветворных клеток-предшественников у больных злокачественными новообразованиями в процессе химиотерапии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - №4. С.234-238 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Высоцкая В. В.).

23. Злокачественные опухоли, продуцирующие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор // Сибирский онкологический журнал. 2006, № 2. С.68-70 (соавт. Хричкова Т.Ю., Шаталова В.А., Гольдберг В. Е.).

24. Влияние химиотерапии с использованием классического режима CAF, либо комбинации таксотера с адриамицином на костномозговой резерв нейтрофилов у больных раком молочной железы // В кн.: Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях (Материалы конференции). Барнаул, 2007. - С.133-134 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Симолина Е.И. и др.).

25. Механизмы миелотоксичности адриабластина и таксотера при их сочетанном применении у больных раком молочной железы // В кн.: Создание новых лекарственных препаратов. Томск, 2007. С.47-49 (соавт. Хричкова Т.Ю., Шаталова В.А., Высоцкая В.В. и др.).

26. Механизмы стимуляции гранулоцитопоэза под действием нейпогена в условиях химиотерапии у больных раком молочной железы // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. 2008, № 4. С.449-454 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Жданов В.В. и др.).

27. Механизмы угнетения и восстановления кроветворения у онкологических больных в условиях полихимиотерапии // В кн.: Проблемы онкофармакологии (Материалы конференции). Томск, 2008. С.48-51 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Симолина Е.И. и др.).

28. Эффективность филграстима в лечении цитостатических миелосупрессий у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2008, № 1. С.5-10 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Жданов В.В. и др.).

29. Состояние гранулоцитопоэза у больных раком молочной железы в условиях химиотерапии // Российский онкологический журнал. 2008, №1. С.41-44 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Жданов В.В. и др.).

30. Гематологическая токсичность адриабластина и таксотера при их сочетанном применении у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. 2008, №1. С.54 (соавт. Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Шаталова В. А.).

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА И ПАТЕНТЫ

31. Способ профилактики осложнений противоопухолевой химиотерапии // Автор. св-во а. с.1826183, 13.10.1992 г. (соавт. Новицкий В.В., Гольдберг В.Е., Бармина С.Э. и др.).

32. Средство, стимулирующее грануломоноцитопоэз при гипопластических состояниях кроветворения // Патент РФ № 2182007, 10.05.2002 г. (соавт. Гольдберг Е.Д., Гурьянцева Л.А., Дыгай А.М. и др.).