Особенности и коррекция окислительного стресса, эндогенной интоксикации и воспаления у больных атеросклерозом при аортоподвздошных реконструкциях - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наукРабота выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита диссертации состоится «14» декабря 2011 года в «__» часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при ГБОУ ВПО САМГМУ Минздравсоцразвития России (443079, г.Ключевые механизмы формирования нестабильной атеросклеротической бляшки продолжают обсуждаться, тем не менее, установлена значимая роль процессов окислительного стресса, эндогенного воспаления и интоксикации [Choi C.H., 2008; Ehara S., 2001]. Оптимизировать предоперационную подготовку больных атеросклерозом для профилактики ранних периоперационных кардиальных осложнений при аортоподвздошных реконструкциях путем коррекции окислительного стресса, эндогенной интоксикации и воспаления аторвастатином. Выявить влияние аторвастатина на динамику основных маркеров плазменного и внутриклеточного окислительного стресса у больных атеросклерозом до и после аортоподвздошных реконструкций. Определить роль аторвастатина в коррекции нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов у больных атеросклерозом до и после аортоподвздошных реконструкций. Проведена комплексная оценка показателей окислительно-нитрозилирующего стресса, эндогенной интоксикации и воспаления у больных мультифокальным атеросклерозом, установлены корреляционные связи между указанными процессами исходно и в раннем послеоперационном периоде при выполнении аортоподвздошных реконструкций.Так, у 42 больных (32%) в анамнезе был инфаркт миокарда, давностью более 6 месяцев, стабильная стенокардия напряжения II-III ФК была установлена у 88 (67,7%), артериальная гипертензия у 70 (53,8%) пациентов, нарушения ритма имели место у 30 человек (23,1%), 62 пациента имели хроническую сердечную недостаточность, стенозы брахиоцефальных артерий определены в 86 (66,2%) случаях, 9 больных (7%) перенесли острое нарушение мозгового кровообращения. В 1 группу было включено 64 пациента, получавших стандартную терапию (?-блокаторы, аспирин, ингибиторы АПФ и нитраты по показаниям), в том числе аторвастатин в дозе 10 мг в сутки, во 2 группу - 66 больных, получавших наряду со стандартной терапией аторвастатин в дозе - 60 мг в сутки в течение 12 дней перед оперативным лечением. В работе использовались специальные методы оценки состояния оксидантной и антиоксидантной системы плазмы крови: малоновый диальдегид (МДА), окисляемость липопротеинов низкой плотности (ОКЛПНП), 3-НТ, глутатионпероксидаза (ГПО), SH-группы, а также форменных элементов - тромбоцитов (МДА, МДА-индуцированный, супероксиддисмутаза (СОД)) и эритроцитов (СОД, каталаза (КАТ), ГПО, глутатионредуктаза (ГР), восстановленный глутатион (ВГ), SH-группы). Критерий Манна-Уитни применяли для сравнения количественных показателей в группах, критерий Вилкоксона - для сравнения данных до и после лечения, критерий Фридмана - для динамической оценки показателей в разные временные сроки (на 1-е, 5-6-е, 14-15-е сутки после операции). SH-группы значительно снижались в 1 сутки после аортоподвздошных реконструкций в обеих группах соответственно на 26,3% и 22%, причем различие между группами носило достоверный характер (p<0,01).Кратковременная терапия аторвастатином в суточной дозе 60 мг оказывает комплексный антиоксидантный эффект у больных атеросклерозом: снижает повышенный базальный уровень 3-нитротирозина на 22% (р<0,01), окисляемость липопротеинов низкой плотности на 19,3% (р<0,01), активирует глутатионпероксидазу в плазме (24,4%, р<0,01), уменьшает содержание малонового диальдегида в эритроцитах и тромбоцитах и активирует их антиоксидантную систему. Применение аторвастатина в предоперационном периоде приводит к снижению агрегации эритроцитов и повышению их устойчивости к гемолизу, антиагрегационному эффекту по отношению к тромбоцитам, сопровождающимся уменьшением уровня растворимого лиганда CD-40. Высокодозовая терапия аторвастатином достоверно ингибирует исходно активированные процессы эндогенной интоксикации на 33,3% и воспаления, снижая уровень С-реактивного белка на 34%, секреторной фосфолипазы А2 типа IIA на 15,7%, интерлейкина-6 на 23,5% у больных атеросклерозом, а также обусловливает меньшую их выраженность в раннем послеоперационном периоде аортоподвздошных реконструкций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Кратковременная терапия аторвастатином в суточной дозе 60 мг оказывает комплексный антиоксидантный эффект у больных атеросклерозом: снижает повышенный базальный уровень 3-нитротирозина на 22% (р<0,01), окисляемость липопротеинов низкой плотности на 19,3% (р<0,01), активирует глутатионпероксидазу в плазме (24,4%, р<0,01), уменьшает содержание малонового диальдегида в эритроцитах и тромбоцитах и активирует их антиоксидантную систему. Вместе с этим аторвастатин ингибирует послеоперационный плазменный и внутриклеточный окислительный стресс при выполнении аортоподвздошных реконструкций.

2. Применение аторвастатина в предоперационном периоде приводит к снижению агрегации эритроцитов и повышению их устойчивости к гемолизу, антиагрегационному эффекту по отношению к тромбоцитам, сопровождающимся уменьшением уровня растворимого лиганда CD-40. Данный эффект носит дозозависимый характер и реализуется в пред- и послеоперационные периоды при назначении 60 мг препарата.

3. Высокодозовая терапия аторвастатином достоверно ингибирует исходно активированные процессы эндогенной интоксикации на 33,3% и воспаления, снижая уровень С-реактивного белка на 34%, секреторной фосфолипазы А2 типа IIA на 15,7%, интерлейкина-6 на 23,5% у больных атеросклерозом, а также обусловливает меньшую их выраженность в раннем послеоперационном периоде аортоподвздошных реконструкций.

4. Кратковременная терапия аторвастатином в дозе 60 мг в предоперационном периоде аортоподвздошных реконструкций приводит к снижению общего числа интра- и ранних послеоперационных кардиальных осложнений, частота которых составляет 6,06% и достоверно (р=0,025) отличается от таковой в группе с низкодозовой статинотерапией - 21,88%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выполнении реконструктивных операций на брюшном отделе аорты в план пред- и послеоперационного обследования необходимо включать основные маркеры эндогенного воспаления (высокочувствительный С-реактивный белок, секреторную фофолипазу А2 типа IIA, растворимый лиганд CD-40), окислительно-нитрозилирующего стресса (3-нитротирозин), эндогенной интоксикации (тирозин содержащие пептиды) с целью диагностики, прогнозирования осложнений и контроля эффективности лечения.

Рекомендуется проводить мониторинг структурно-функциональных свойств эритроцитов (агрегация, время наступления гемолиза, активность ацетилхолинэстеразы) и тромбоцитов (спонтанная, индуцированная агрегация) как в пред-, так и раннем послеоперационном периодах для своевременной диагностики реологических нарушений и контроля за адекватностью терапии.

2. Для ингибирования процессов окислительного стресса, эндогенного воспаления, интоксикации и снижения частоты ранних кардиальных периоперационных осложнений у больных с мультифокальным атеросклерозом назначать высокодозовую статинотерапию (аторвастатин в дозе 60 мг) не менее чем за 12 дней до аортоподвздошных реконструкций.

3. Для своевременной диагностики кардиальных осложнений наряду с клинической оценкой, ЭКГ-мониторингом, рекомендовано определение тропонина I и креатинфосфокиназы МВ-фракции перед операцией, в 1 сутки после вмешательства, а также по показаниям.

1. Давыдкин, И.Л. Тиол-дисульфидная система белков крови и состояние окислительного стресса у больных с хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда / И.Л. Давыдкин, О.Е. Данилова, Е.А. Медведева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы российской кардиологии». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, №4. - С. 97.

2. Медведева, Е.А. Особенности мембранотропного эффекта аторвастатина при лечении больных с коронарным атеросклерозом / Е.А. Медведева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы», Саратовский медицинский университет, 2006. - С. 199-200.

3. Щукин, Ю.В. Эффективность и механизмы интенсивной терапии аторвастатином в профилактике кардиальных осложнений при операции бифуркационного аортобедренного шунтирования у больных атеросклерозом с СН / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, В.А. Дьячков, М.С. Михайлов, Е.А. Медведева, Е.А. Пикатова // Тезисы I Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 2006. - С. 48.

4. Щукин, Ю.В. Профилактика кардиальных осложнений раннего послеоперационного периода каротидной эндартерэктомии с помощью небиволола / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, В.А. Дьячков, И.Л. Давыдкин, Е.А. Суркова, Е.А. Медведева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 441.

5. Дьячков, В.А. Состояние окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных с гипергомоцистеинемией, перенесших инфаркт миокарда / В.А. Дьячков, Е.А. Пикатова, Е.И. Селезнев, Ю.В. Щукин, Е.А. Медведева // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М, Бионика. - 2006. - С. 59-60.

Щукин, Ю.В. Влияние периндоприла на нарушение метаболизма свободных радикалов при лечении больных с постинфарктной сердечной недостаточностью / Ю.В. Щукин, Е.И. Селезнев, И.Л. Давыдкин, В.А. Дьячков, О.Е. Данилова, Е.А. Медведева, Е.А. Пикатова, О.А. Солдатова // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. -№7. - С. 157-161.

6. Медведева, Е.А. Особенности мембранотропного и антиоксидантного эффектов аторвастатина при лечении больных коронарным атеросклерозом с дислипидемиями / Е.А. Медведева, Д.С. Ткаченко // Материалы II Международной (ХІ Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции. Вестник РГМУ. - 2007. - № 2(55). - С. 38.

7. Shchukin, Y.V. The efficiency of therapy by atorvastatin at high dose in prevention of cardiac complications after aorta-femoral bypass operation in patients with atherosclerosis and heart failure / Y. Shchukin, A. Vachev, E. Seleznev, V. Dyachkov, E. Medvedeva, E. Surkova, E. Pikatova // Europrevent- 2007. - Madrid, Spain, 19-21 April, 2007. - Abstract book. - Ref 251.

8. Дьячков, В.А. Аторвастатин как средство профилактики кардиальных осложнений у больных после бифуркационного аортобедренного шунтирования / В.А. Дьячков, Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, О.Е. Абашина // Материалы VI Съезда кардиологов Южного федерального округа. - 2007. - С. 92-93.

9. Щукин, Ю.В. Молекулярные механизмы влияния розувастатина на окислительный стресс и эндогенное воспаление больных с атеросклерозом / Ю.В. Щукин, В.А. Дьячков, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, Е.А. Данилова, Е.А. Пикатова // Кардиология. - 2008. - Т. 48, №8. - С. 41-45.

10. Щукин, Ю.В. Влияние кратковременной высокодозной терапии аторвастатином на состояние окислительного стресса и эндогенного воспаления у больных распространенным атеросклерозом / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, В.А. Дьячков, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, Е.А. Пикатова, М.С. Михайлов // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, №3. - С. 298-303.

11. Щукин, Ю.В. Гиперхолестеринемия как фактор, определяющий активность окислительно-нитрооксидативного стресса и эндогенного воспаления у больных распространенным атеросклерозом / Ю.В. Щукин, Е.И. Селезнев, В.А. Дьячков, Е.А. Медведева, А.О. Рубаненко, И.Ф. Васильева // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России. - Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. - №6. - С. 85-86.

12. Вачев, А.Н. Предоперационная подготовка больных с хронической критической ишемией нижних конечностей при мультифокальном атеросклерозе / А.Н. Вачев, М.С. Михайлов, А.В. Новожилов, Е.А. Медведева // Материалы 19-й (XXIII) международной конференции «Как улучшить результаты лечения больных с заболеваниями сосудов» г. Краснодар - 2008. - Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 15, приложение 2. - С. 53-54.

Щукин, Ю.В. Связь растворимого лиганда CD40 с активностью эндогенного воспаления и окислительно-нитроксидативного стресса у больных хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией / Ю.В. Щукин Е.И. Селезнев, В.А. Дьячков, Е.А. Медведева // Тезисы III Конгресс Общероссийской общественной организации общество специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008». - С. 21.

13. Щукин, Ю.В. Особенности влияния розувастатина на системный окислительный стресс, эндогенное воспаление и основные факторы неоангиогенеза у больных атеросклерозом / Ю.В. Щукин, Е.И. Селезнев, В.А.Дьячков, Е.А.Медведева, Е.А.Суркова, А.Е.Рябов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №4. - С. 52-57.

14. Щукин, Ю.В. Влияние кратковременной терапии аторвастатином на состояние окислительно-нитрозинового стресса и эндогенного воспаления, развивающегося в раннем послеоперационном периоде операций бифуркационного аортобедренного шунтирования / Ю.В. Щукин, Е.И. Селезнев, М.С. Михайлов, Е.А. Медведева // Материалы 21-й (XXV) международной конференции «Роль сосудистой хирургии в снижении смертности в России. - Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, приложение 2. - С. 418-419.

15. Медведева, Е.А. Особенности окислительного стресса, эндогенной интоксикации и воспаления у больных с мультифокальным атеросклерозом и их коррекция аторвастатином / Е.А. Медведева // Материалы региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые - медицине», Самара, 2009. - С. 128-132.

16. Щукин, Ю.В. Профилактика триметазидином прооксидантных эффектов аторвастатина у больных пожилого возраста при лечении атеросклероза с гиперлипидемиями / Ю.В. Щукин, В.А. Дьячков, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева // Тезисы докладов международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2009. - С. 289-290.

17. Медведева, Е.А. Коррекция окислительно-нитрозилирующего стресса и эндогенного воспаления у больных атеросклерозом при подготовке к реконструктивным сосудистым операциям/ Материалы докладов Всероссийской конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые - медицине», Самара, 2010. - С.78-81.

18. Щукин, Ю.В. Профилактика кардиальных осложнений при выполнении аортоподвздошных реконструкций посредством коррекции окислительно-нитрозинового стресса / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.А. Медведева, Е.И. Селезнев, А.В. Дьячков, М.С. Михайлов, А.В. Новожилов // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №6. - С. 16-19.

Щукин, Ю.В. Окислительно-нитрозиновый стресс и эндогенное воспаление у больных мультифокальным атеросклерозом в пред- и послеоперационном периодах бифуркационного аортобедренного шунтирования и их коррекция аторвастатином / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, В.А. Дьячков, Е.А. Суркова, О.Е. Абашина // Материалы Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное. Клинико-лабораторный консилиум, специальный выпуск 2. - 2010. - №3 (33-34) - С. 178.

19. Щукин, Ю.В. Возможности коррекции высокодозной терапией аторвастатином эндогенного воспаления, нитрозинового стресса и эндотоксемии у больных мультифокальным атеросклерозом при выполнении реконструктивных сосудистых операций / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, В.А. Дьячков // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Москва, 5-7 октября 2010. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, №6 (1). - С. 377.

20. Shchukin, Y.V. Prevention of oxidative-nitrosative stress activity by atorvastatin at high dose in patients undergoing aorta-femoral bypass operation / Y.V. Shchukin, A.N. Vachev, E.I. Selesnev, E.A. Medvedeva, E.A. Surkova, I.I. Berezin // European journal of cardiovascular prevention and rehabilitation. - 2010. - Vol. 17. - Suppl.2. Abstract book. - P. s91.

21. Щукин, Ю.В. Молекулярные механизмы развития кардиальных осложнений и их профилактика аторвастатином при выполнении реконструктивных сосудистых операций / Ю.В. Щукин, А.Н. Вачев, Е.И. Селезнев, Е.А. Медведева, В.А. Дьячков // Тезисы III Съезда кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы», Самара, 2010. - С. 209-210.

Medvedeva, E.A. The effect of rosuvastatin on neoangiogenesis, nitrosative stress and inflammation in patients with multofocal arterial disease / E.A. Medvedeva, Y.V. Shchukin, E.I. Seleznev // 79th EAS Congress, Gotheburg, June 26-29, 2011. - Abstract book. - Р. 4.161.