Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных - Реферат

ГБОУ ВПО “АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ” РЕФЕРАТ: “Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных”Во время беременности изменения объема циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. лекарственный организм беременность плацента • Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Широкое использование ЛС при лечении беременных - объективная реальность, определяемая наблюдаемым ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 3% всех врожденных пороков развития связано с приемом ЛС. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев изза полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих серьезных осложнений ЛС затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, профессиональные вредности, алкоголизм и др.).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения. Во время беременности изменения объема циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. лекарственный организм беременность плацента

• Увеличение объема внеклеточной жидкости, объема циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

• Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама - более чем в 3 раза).

Особенности метаболизма. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печеночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причем для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II - 12 ч и в III - 18 ч). На интенсивность печеночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печеночного кровотока.

Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путем дифференцировки трофобласта, ведущего свое происхождение от поверхностного клеточного слоя оплодотворенной яйцеклетки. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Существовавшее ранее предположение о том, что плацентарный барьер обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через нее ксенобиотиков.

Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. Такие питательные вещества как глюкоза, аминокислоты и витамины проходят через плаценту путем особых транспортных механизмов, которые протекают в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путем особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Транспорт лекарственных средств в плаценте

Известно 5 механизмов трансплацентарного обмена: пассивный перенос, активный транспорт, облегченная диффузия, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия - форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле ЛС перемещаться по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещаемых через плаценту путем пассивной диффузии, зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и плаценты. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается. Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундировать через плаценту. Связывание ЛС с белками плазмы крови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду. Скорость переноса через плаценту зависит главным образом от концентрации неионизированной формы того или иного ЛС при данном значении PH крови, жирорастворимости и от размера молекул. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал). ЛС с молекулярной массой более 500 Дальтон часто не полностью проходят через плаценту (например, различные гепарины). Различие между PH плода и матери влияет на соотношение концентраций плод/мать для свободной фракции ЛС. В обычных условиях PH плода практически не отличается от материнского PH. Во время родов PH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты у плода или новорожденного).

Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также от наличия вещества-носителя (транспортера). Активные транспортеры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

Плацента содержит различные транспортеры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту и из нее. Существуют транспортеры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортеров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Транспортеры, которые элиминируют ЛС из плаценты, представлены гликопротеином Р, семейством протеинов, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью и протеином резистентности рака молочной железы. Субстрат этих транспортеров - широкий спектр ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства.

В настоящее время показано, что ген, кодирующий гликопротеином Р, обладает полиморфизмом, что может приводить к изменению его активности, приводя к возрастанию степени воздействия ЛС на плод.

Метаболизм ЛС в плаценте

Цитохром Р-450 представляет группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р-450 содержатся в эндоплазматическом ретикулуме трофобластных клеток. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности изоферментов I фазы (СУР1А1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1) и ферментов II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) метаболизма ЛС в плаценте. Тип, количество и активность изоферментов цитохрома Р-450 варьируют в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов цитохрома Р-450 экспрессированно в I триместре беременности, когда существует наибольшая вероятность воздействия тератогенов. Разнообразие материнских факторов и факторов внешней среды могут влиять на активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте (например, в плаценте у матерей, которые принимают наркотики, алкоголь, курят метаболизм ЛС снижен).

Размещено на .ru