Органокаталітичний асиметричний синтез та перетворення трифторометил-амінокетонів - Автореферат

Оскільки введення атомів фтору в структуру молекули часто приводить до суттєвих змін в її хімічних та біологічних властивостях, розробка нових синтетичних підходів для одержання хіральних фторовмісних похідних біоактивних речовин є актуальним завданням. Для досягнення поставленої мети необхідно було розвязати наступні завдання: · вивчити можливість використання арилтрифторометилкетімінів в органокаталітичній реакції Манніха та розробити ефективний енантіоселективний метод синтезу ?-трифторометил-?-амінокетонів; Вперше на основі доступних арилтрифторометилкетімінів розроблено ефективний енантіоселективний органокаталітичний метод синтезу раніше невідомих фторовмісних похідних ?-амінокетонів - 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів, оптимізовано умови реакції та виконано квантово-хімічне дослідження механізму її перебігу. Показано, що циклоконденсація S( )-4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів з ацетооцтовим та трифтороацетооцтовим естерами в нейтральних умовах приводить до S( )-6-арил-4-метил-3-(трифторо)ацетил-6-(трифторометил)-5,6-дигідропіридин-2(1Н)-онів. Виявлено, що взаємодія ?-трифторометил-?-амінокетонів з (тіо)ціанатом калію в середовищі оцтової кислоти або термічна циклізація S(-)-N-ароїл-N’-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил](тіо)сечовин є зручним варіантом синтезу 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів(тіонів).Очікуваними продуктами таких реакцій є ?-амінокетони, що містять вільну аміногрупу, трифторометильну групу та четвертинний хіральний центр і можуть бути використані для подальшого синтезу різноманітних оптично активних гетероциклічних сполук. Основною ціллю роботи було створення ефективного методу отримання хіральних трифторометилвмісних ?-амінокетонів на основі реакції арилтрифторометилкетімінів з карбонільними сполуками в умовах асиметричного органокаталізу, а також дослідження їх синтетичного потенціалу. В результаті проведених експериментів було знайдено, що взаємодія арилтрифторометилкетіміну 1а з ацетоном 2 в присутності 10%-вої кількості L-проліну відбувається при кімнатній температурі і приводить до трифторометилвмісного ?-амінокетону 3а. На основі даних про відносну енергію перехідних станів було встановлено, що ПС Z-Анти-E конформації має мінімальне значення відносної енергії і згідно принципу Кертина-Гамета є найбільш вірогідним ПС для цієї взаємодії, а досить велика різниця відносної енергії у порівнянні з іншими ПС свідчить про високу енантіоселективність реакції, тобто про переважаюче утворення кінцевих продуктів з S-конфігурацією асиметричного центру (рис. Встановлено, що при кипятінні в безводному толуені впродовж 4-6 год з високими виходами утворюються аміди S(-)-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]арилоцтових кислот 10, які при дії 5%-вого розчину NAOH в метанолі при кімнатній температурі впродовж доби гладко перетворюються в хіральні S(-)-та S( )-6-арил-4-метил-6-трифторометил-5,6-дигідропіридин-2(1Н)-они 11.На основі органокаталітичної реакції Манніха арилтрифторометилкетімінів з ацетоном розроблено ефективний енантіоселективний метод синтезу раніше невідомих оптично активних фторовмісних похідних ?-амінокетонів - 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів. Розроблено метод синтезу перших представників трифторометилвмісних оптично активних 5,6-дигідропіридин-2(1Н)-онів, який базується на реакціях ацилювання та подальшої циклізації ?-аміно-?-трифторометилкетонів з хлороангідридами арилоцтових кислот або ацетооцтових естерів. Виявлений нетривіальний напрямок перебігу реакції S( )-?-трифторометил-?-амінокетонів з 1-хлоробензилізоціанатами, що приводить до хіральних S( )-6-(2-арилвініл)-4-арил-4-трифторометил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ