Оптимізація лікування хворих хронічною серцевою недостатністю ішемічного походження в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення маркерів фіброзу галектина 3, матриксної металопротеїнази 1 - Диссертация

Вищенаведене вимагає пріоритетного вивчення складних механізмів, які лежать в основі фіброзної сигналізації та мають першорядне значення для розробки інноваційних ефективних методів діагностики та корекції міокардіального фіброзу, зменшення проявів ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження та супутнім ЦД 2-го типу [270]. Дослідити вміст маркерів фіброзу Гал-3 і ММП-1 та їх звязок з маркерами запалення у хворих з коморбідністю ХСН та ЦД 2 типу та встановити діагностичне та прогностичне значення їх варіацій у даних пацієнтів. Розробити модель автоматизованої експертної системи діагностики ДМ у хворих на ЦД 2-го типу та ХСН ішемічного походження. Провести порівняльну оцінку впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал-3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го. У хворих ХСН ішемічного походження з супутнім ЦД 2-го типу виявлено взаємозвязок ДМ з порушенням морфо-функціональних показників серця та досліджено вплив ДМ на ремоделювання міокарда.На сьогодні відомі 5 механізмів атерогенезу, що лежать в основі розвитку ХСН на тлі ЦД 2-го типу: метаболічний (гіперглікемія, глікування, вільні жирні кислоти, інсулінорезистентність, діабетична гіперліпідемія), окисний стрес, ендотеліальна дисфункція (порушення синтезу та біодоступності оксиду азоту), запалення (надлишок цитокінів та розчинних ліпопротеїновмісних імунних комплексів), тромбоз (підвищення фібриногену, надлишок інгібітору активатора плазміногену 1), однак у кожному випадку їх роль може різнитись, що створює додаткові труднощі для діагностики та лікування [46]. Периваскулярний і проміжний фіброз, мають загальні ознаки, що зустрічаються при ЦД 2-го типу.[23, 25, 246] Ведуться дослідження, мета яких знайти первинну ланку розвитку діабетичної кардіоміопатії.[25, 143, 192] Молекулярні механізми, відповідальні за підвищення жорсткості у хворих на ЦД та СН до кінця не вивчені. Існують данні, де тучні клітини можуть взаємодіяти з МТ1-ММП.У самців щурів серцевої тучних клітин, є важливим джерелом ФНО-?[162].ФНО-? індукують активність ММП-2 та мембранній тип 1-ММП (МТ1-ММР або ММП-14) в моделі драглистого ядра дегенерації тканини і ММП-2-9 у рогівкових епітеліальних клітин людини.[256] Цікава знахідка в моделі TAC РВ є те, що МТ1-ММР МРНК підвищується регулювання 148% у самців щурів після 2-х тижнів TAC, але тільки 42% у самок щурів[60]. Раніше гістологічна оцінка в ендоміокардіальних біоптатах тканин, була єдиною методикою для оцінки міокардіального фіброзу, що а дозволяла якісно макроскопічно оцінити стан розвитку фіброзування після фарбування по Масону та відображала абсолютні кількісні оцінки в зразках тканин методом кількісної морфометрії під поляризованим світлом.Хоча цей метод забезпечує абсолютну кількісну оцінку фіброзу в міокардіальних препаратах, та він має свої недоліки: інвазивність процедури-біопсія, помилку вибірки обмежує точність біопсії у разі локалізованої форми фіброзу, [241] не можна визначити фіброз усього ЛШ [119, 120]. Підвищення рівня Гал-3 до діабету у субєктів з високим ризиком розвитку СН або ж Гал-3 назад відображає вже існуючу реакцію ремоделювання тканини в результаті запалення, фіброзу, апоптозу, все ще до кінця залишається не ясним [121, 122, 130].У дослідженнях, що проводилися на піддослідних щурах показано суперечливі результати зміни рівня Гал-3 у сироватці крові штучно індукованого діабету у щурів [121, 122].Виявлено, прискорення дефіциту Гал-3 із-за штучно викликаними ожирінням внаслідок діабету, апоптоз бета-клітин, [130] на відміну від апоптозу бета-клітин, де відбувалася відсутність Гал-3, [130], гіперекспресія Гал-3 була продемонстрована в ділянках ендотеліальних клітину щурів з індукованим діабетом і ожирінням.Відповідно до мети та задач дослідження проведено комплексне обстеження 106 хворих з поєднаним перебігом ХСН ішемічного походження та ЦД 2 типу. Прояви ХСН відповідали І-IV функціональним класам (ФК) за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської Асоціації Серця, 1964), ФВ ЛШ дорівнювала або перебільшувала 45% («середня» або «збережена» за критеріями European Society of Cardiology, 2016). До основної групи пацієнтів увійшли пацієнти з ХСН (згідно рекомендацій European Society of Cardiology, 2016)в поєднанні з ЦД 2-го типу (за критеріями American Diabetes Association (ADA) American Diabetes Association Diabetes Care, 2017 та Європейської Асоціації з вивчення ЦД 2-го типу - EASD), протоколу надання медичної допомоги хворим на неускладнений цукровий діабет, затверджений наказом МОЗ України № 1118 від 21.12.2012 р.); розширений комплекс QRS>120мс, БЛНПГ та БПНПГ за даними ЕКГ; післяінфарктний кардіосклероз. Дослідження проводили відповідно до вимог Гельсінської декларації прав людини (1964), Конференції з гармонізації належної клінічної практики (ICH GCP), Конвенції Ради Європи про захист прав і гідності людини у звязку з використанням біології та медицини (Конвенція про права людини та біомедицину) (ETS-164), включаючи додатковий прото

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про взаємний перебіг цукрового діабету 2-го типу та хронічної серцевої недостатності

1.2 Фіброз міокарда та зміни екстрацелюлярного матриксу у хворих на цукровий діабет 2-го типу в патогенезі хронічної серцевої недостатності

1.3 Диссинхронія міокарда в патогенезі хронічної серцевої недостатності при цукровому діабеті 2-го типу

РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ПАЦІЄНТІВ

РОЗДІЛ 3. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

РОЗДІЛ 4. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

4.1 Особливості взаємозвязоку клінічного перебігу ХСН ішемічного генезу в поєднанні з ЦД 2-го типу з показниками диссинхронії міокарду

4.2 Особливості структурно-функціонального стану серця та оцінка впливу диссинхронії на ремоделювання міокарда у хворих з супутнім перебігом ХСН і ЦД 2 типу

4.3 Вміст та роль маркерів фіброзу Гал-3 і ММП-1у хворих з коморбідністю ХСН та ЦД 2 типу та їх звязок з маркерами запалення

4.4 Прогностичне та диференційно-діагностичне значення факторів розвитку диссинхронії міокарда та гемодинамічних порушень у пацієнтів з ХСН та ЦД 2-го типу

4.5 Порівняльна оцінка впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на зміни маркерів фіброзу Гал -3 і ММП-1, екстрацелюлярного матриксу та ДМ у хворих з ХСН ішемічного походження в поєднанні з ЦД 2-го типу

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ